Motorische Fluktuationen (MF) bei mit Levodopa (LD) behandelten Parkinson-Patienten können durch die Zugabe von Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Inhibitoren, die die Wirkung von Levodopa verlängern, wirksam behandelt werden. Der COMT-Inhibitor Opicapon (OPC) erhöht die systemische Exposition von Levodopa und verringert die motorischen Fluktuationen. In einer Post-hoc-Analyse analysierte ein internationales Forscherteam die Levodopa-Plasmakonzentrationen, die zur Erreichung der ON-Phase bei Parkinson-Patienten (Abstract 202) erforderlich waren [1,2].
Pharmakokinetik von Levodopa: Zwölfstündige Analyse
In einer explorativen, offenen, modifizierten Cross-over-Studie erhielten 24 Patienten zunächst zwei Wochen lang 500/125 mg Levodopa/Carbidopa (LD/CD), verabreicht in fünf täglichen Dosen à 100/25 mg alle drei Stunden. Anschließend wurden sie im Verhältnis 1:1 randomisiert und bekamen entweder LD/CD 400/100 mg mit vier oder fünf täglichen Dosen, ergänzt durch OPC 50 mg, für weitere zwei Wochen.
Der Hauptfokus (primärer Endpunkt) der Studie lag auf der Pharmakokinetik (PK) von Levodopa über einen Zeitraum von zwölf Stunden, wobei die letzte tägliche Einnahme aus der PK-Analyse ausgeschlossen wurde. Parallel dazu wurden die Patienten hinsichtlich der ON/OFF-Phasen überwacht. Zeitgleich erfolgte eine Untersuchung der Pharmakokinetik von 3-O-Methyldopa (3-OMD).
Die Post-hoc-Analyse bewertete die Beziehung zwischen der LD-Plasmakonzentration und den ON/OFF-Phasen im Tagesverlauf. Als Vergleich diente das LD/CD-500/125-mg-Regime, das die Patienten vor der Randomisierung erhalten hatten.
Erhöhte LD-Plasmakonzentration im Tagesverlauf für ON-Zustand
Die Zeit bis zum Eintritt der On-Phase war bei allen Levodopa/Carbidopa-Dosen ähnlich. Die Ergebnisse zeigen aber, dass bei jeder Dosis im Verlauf des Tages eine höhere LD-Plasmakonzentration erforderlich war, um in den ON-Zustand zu gelangen. Bemerkenswert war, dass auch die 3-OMD-Plasmakonzentration im Tagesverlauf zunahm.
Die Studienautoren nennen zwei mögliche Gründe für die höhere LD-Plasmakonzentration:
- Kurzfristige Habituation der Dopaminrezeptoren: Dopaminrezeptoren könnten im Laufe des Tages eine Gewöhnung (Habituation) gegenüber Levodopa entwickeln, was bedeutet, dass sie mit der Zeit weniger empfindlich darauf reagieren. Das würde erklären, warum höhere Plasmakonzentrationen benötigt werden, um die gleiche Wirkung zu erzielen.
- Erhöhte 3-OMD-Spiegel: 3-OMD ist ein Metabolit von Levodopa. Wenn dessen Spiegel hoch sind, könnte es mit der Lieferung von Levodopa zum Gehirn konkurrieren. Das bedeutet, dass Levodopa möglicherweise weniger effizient ins Gehirn gelangt, wenn 3-OMD in höheren Mengen vorhanden ist. Daher sind für die gewünschte Wirkung höhere Plasmakonzentrationen von Levodopa erforderlich.
