Morbus Parkinson ist bislang eine klinische Diagnose, die vor allem durch die typischen motorischen Symptome Ruhetremor, Rigor und Bradykinese bzw. Hypokinese gestellt wird. Diese Symptome zeigen sich im Hauptstadium der Erkrankung, welcher eine über Jahre andauernde Prodromalphase vorausgeht. Die Krankheit bereits in diesem Frühstadium zu erkennen, das ist das Ziel zahlreicher Forschungsbemühungen. Hier kommt das fehlgefaltete alpha-Synuclein ins Spiel, welches im Liquor ein pathognomonisches Merkmal für Parkinson ist.
Nachweis von alpha-Synuclein im Liquor
Zum Nachweis von fehlgefaltetem werden Methoden verwendet, die ursprünglich zum Nachweis von Prion-Proteinen bei Prionen-Erkrankungen entwickelt wurden. Diese Assays sind unter dem Namen Seed-Amplification-Assay bekannt. Der α-Synuclein-Seed-Amplification-Assay (αSyn-SAA) weist fehlgefaltetes alpha-Synuclein im Liquor nach. Zwei Studien konnten bereits zeigen, dass αSyn-SAA Personen mit Parkinson und gesunde Kontrollpersonen mit einer hohen Sensitivität und Spezifität voneinander unterscheiden kann [1, 2]. Positive Resultate liegen auch bereits für Patienten mit Parkinson-Prodromi wie REM-Schlaf-Verhaltensstörungen (REM sleep behavior disorder, RBD) vor [3].
Erstmals alpha-Synuclein-Nachweis bei großer Patientenzahl im Frühstadium
All diese Studien haben maßgeblich zu einem besseren Verständnis von αSyn-SAA in der Parkinsondiagnostik beigetragen. Bislang standen allerdings größere Untersuchungen aus. Dies hat sich nun mit der Publikation einer Studie im renommierten Fachjournal „The Lancet Neurology“ geändert. Forscher um Prof. Andrew Siderowf von der University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, Philadelphia, USA, untersuchten den αSyn-SAA in der Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI)-Kohorte [4].
Daten von über 1.000 Patienten aus multinationaler Kohorte
Die multizentrische PPMI-Kohorte, die von der Michael J Fox-Stiftung gefördert wurde, rekrutierte in zahlreichen Ländern, unter anderem in den USA, Kanada, Österreich, Italien, Deutschland (Kassel und Tübingen) sowie in weiteren europäischen Ländern und in Israel. Die Forscher um Siderowf analysierten die Daten von 1.123 Personen, die in den Jahren 2010-2019 in die Studie eingeschlossen wurden. Von den Studienteilnehmern hatten 545 Parkinson, 54 Teilnehmern hatten auffällige Befunde in der Bildgebung, aber keine Hinweise auf einen Dopamin-Mangel, weitere 51 Teilnehmer zeigten Parkinson-Prodromi (Hyposmie oder RBD), 310 Teilnehmer waren symptomlose Mutationsträger und 163 Teilnehmer dienten als gesunde Kontrollen.
Sensitivität bei fast 88%, Spezifität bei über 95%
Die Studienergebnisse zeigen eine Sensitivität des αSyn-SAA für alle Parkinson-Erkrankten (sporadisch und genetisch) von 87,7% (95% Konfidenzintervall [KI] 84,9 bis 90,5). Die Spezifität gegenüber gesunden Kontrollprobanden lag bei 96,3% (95%-KI 93,4 bis 99,2). Bei sporadischen Fällen ohne Genmutation fiel der Test bei 93% positiv aus, bei Mutationsträgern waren die Ergebnisse abhängig von der vorliegenden Mutation (GBA-Mutation 96%; LRRK2-Mutation 67,5%). Bei den αSyn -SAA-positiven LRRK2-Mutationsträgern lag die Sensitivität höher, nämlich bei 89,9%, wenn zusätzlich eine Hyposmie vorlag.
Auch bei den Patienten mit sporadischer Parkinson-Erkrankung unterschied sich die Sensitivität zwischen Patienten mit und ohne olfaktorische Defizite:
- Sporadische Parkinson-Erkrankung ohne Hyposmie: 78,3%
- Sporadische Parkinson-Erkrankung mit Hyposmie: 98,6%.
Bei den 51 Teilnehmern mit prodromalen Symptomen lag meistens ein positiver αSyn-SAA-Befund vor (86%; 16/18 mit Hyposmie; 28/33 mit RBD). Die symptomlosen Mutationsträger ohne Parkinson-Diagnose waren zu 8% (25/310) αSyn-SAA-positiv (GBA-Mutation 7% [11/151]; LRRKs-Mutation 9% [14/159]).
Identifikation von Erkrankten im Frühstadium möglich
Die Studienergebnisse zeigen, dass αSyn-SAA Parkinson mit einer hohen Sensitivität und Spezifität erkennt. Auch die Identifikation von Betroffenen im Prodromalstadium wird möglich.
„Wir können durch diesen Test nun direkt für jeden Patienten und jede Patientin individuell sagen, ob das verklumpte Alpha-Synuclein vorliegt. Damit wird nicht nur die Diagnosestellung, sondern auch die Planung von Parkinson-Studien und schlussendlich die Behandlung der Patient:innen deutlich verbessert. Der Test wird zukünftig sicher als Screening-Untersuchung genutzt werden“, so PD Dr. Kathrin Brockmann, Tübingen, in einer Pressemeldung der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen [2].
Es laufen bereits weitere Forschungsvorhaben, die den Nachweis von fehlgefaltetem alpha-Synuclein auch in einfacher zugänglichen Probenmaterialien wie Haut und Blut erlauben. Jüngst konnte in einer Studie von Kuzkina et al. alpha-Synuclein in Hautproben von Patienten mit RBD nachgewiesen werden.
