Im Tiermodell war eine früh begonnene normobare Sauerstofftherapie konsistent neuroprotektiv, wenn sie mit 100% inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) bis zur Reperfusion erfolgte, berichtete Privatdozent Dr. Sven Poli, stellvertretender Direktor der Abteilung Neurologie mit Schwerpunkt Neurovaskuläre Erkrankungen der Universitätsklinik in Tübingen [1]. Zwei monozentrische chinesische Studien belegten entsprechend bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall sehr starke positive Effekte der normobaren Sauerstofftherapie in Kombination mit einer endovaskulären mechanischen Thrombektomie [2,3]. Deshalb prüfte die PROOF-Studie die Wirksamkeit und Sicherheit der normobaren Sauerstofftherapie (≥40 l O2 pro Minute, FiO2 1,0) als neuroprotektive Bridgingtherapie bei akutem intrakraniellem Gefäßverschluss im Vergleich zur leitliniengerechten Sauerstoffgabe (arterielle Sauerstoffsättigung [SaO2] ≤95%).
Einschlusskritierien für die Schlaganfallpatienten
Die Studie wurde an 22 Zentren in sieben europäischen Ländern durchgeführt. Teilnehmer mussten einen akuten intrakraniellen Gefäßverschluss der vorderen Zirkulation (terminale ACI, M1 und/oder M2/3) aufweisen und die endovaskuläre Therapie musste wahrscheinlich sein. Vor dem Schlaganfall sollte keine ausgeprägte Behinderung vorgelegen haben (Wert auf der modifizierten Rankin-Skala: 0 bis 2).
Der Wert nach der National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) sollte ≥6 betragen, ein Mismatch (ASPECTS 6 bis 10 oder 5 bis 10) in der Magnetresonanzthomographie nachweisbar sein. Relevante akute oder chronische Atemwegserkrankungen (auf Pneumologie verlinken bei Krankheiten) waren ein Ausschlusskriterium.
Ablauf der Schlaganfalltherapie
Innerhalb von sechs Stunden nach Symptombeginn und weniger als 30 Minuten nach der Basisbildgebung wurden die Patienten in den Interventions- oder den Kontrollarm mit der Standardtherapie randomisiert. Im Interventionsarm erhielten sie die normobare Sauerstofftherapie bis zur Entfernung des Katheters für die endovaskuläre Therapie oder bis zu vier Stunden lang, wenn keine Thrombektomie durchgeführt worden war. 24 Stunden nach Randomisierung und Therapiebeginn wurde das Infarktwachstum in ml seit initialer Bildgebung als primärer Endpunkt bestimmt.
Interimsanalyse führte zu Studienabbruch
Es war von vorneherein eine Interimsanalyse nach Einschluss von 80 Patienten pro Arm vorgesehen. Wie Poli anlässlich des DGN Kongresses 2023 berichtete, war zu diesem Zeitpunkt die Wahrscheinlichkeit gering, einen positiven Effekt der normobaren Sauerstofftherapie nachweisen zu können. Das mittlere Infarktwachstum lag im Interventionsarm bei 41 ±76 ml, im Standardarm bei 21 ±71 ml (padjustiert=0,95). Es wurde empfohlen, die Studie zu stoppen. Sicherheitsbedenken bestanden aber nicht und es wurden bei den bis zum Stopp der Studie eingeschlossenen 223 Patienten alle Studienvisiten wie im Protokoll geplant durchgeführt.
Aktuelle Auswertung positiver
Bei den nach Datenschnitt für die Interimsanalyse noch eingeschlossenen 63 Patienten ergab sich ein günstigeres Ergebnis zugunsten der normobaren Sauerstofftherapie mit einem 24-Stunden-Infarktwachstum von 3 ±70 ml (Standardarm: 20 ±67 ml, padjustiert=0,23). Insgesamt zeigte sich eine sehr große Streuung des 24-Stunden-Infarktwachstums in beiden Gruppen (Interventionsarm: 30,7 ±77 ml, Standardarm: 20,6 ±69,8 ml, padjustiert=0,21).
In beiden Gruppen hatte sich der NIHSS-Wert gegenüber dem Ausgangsbefund verbessert, ohne dass der Effekt signifikant unterschiedlich gewesen wäre. Einen mRS-Wert von 0 bis 1 erreichten an Tag 90 37% der Patienten nach normobarer Sauerstofftherapie und 34% nach Standardtherapie, einen mRS-Wert von 4 bis 5 allerdings 28% und 18% in diesen beiden Gruppen. Alles in allem glaubt Poli an eine eher zufällige Verteilung der Endpunkte in den insgesamt wahrscheinlich für den Nachweis eines signifikanten Unterschieds zu kleinen Kohorten.
Keine Sicherheitsbedenken
Eine symptomatische Hirnblutung erlitten bis Tag 5 4,5% der Patienten nach normobarer Sauerstofftherapie und 2,7% der Patienten nach Standardtherapie (Odds Ratio 1,26; 95% Konfidenzintervall [KI] 0,20–8,11). Irgendeine Hirnblutung wurde bei 40,7% beziehungsweise 42,3% der Patienten der beiden Gruppen registriert. Die Mortalität nach 90 Tagen war praktisch gleich (12,5% vs. 12,6%; Hazard Ratio 1,39; 95%-KI 0,61–3,19). Schwere unerwünschte Ereignisse waren in der Interventionsgruppe nicht signifikant häufiger als in der Standardgruppe.
Globale Studie zur Sauerstofftherapie geplant
Das Konzept der frühen normobaren Sauerstofftherapie beim ischämischen Schlaganfall vor Thrombektomie mag Poli trotz der ernüchternden Ergebnisse der PROOF-Studie noch nicht aufgeben. Jetzt ist eine globale randomisierte und Standardtherapie-kontrollierte Studie im Rahmen des internationalen Netzwerks GAINS geplant, die pro Studienarm über 3.300 Patienten einschließen soll. Ziel ist eine Verbesserung des mRS bei normobarer Sauerstofftherapie hin zu einem niedrigeren Behinderungsgrad nach 90 Tagen um 5%.
Die PROOF-Studie ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT03500939 registriert. Sie wurde von der Universitätsklinik Tübingen mit Förderung durch die EU finanziert.
