Bei Patienten mit refraktären oder rezidivierenden großzelligen B-Zell-Lymphomen wurde die Anwendung einer Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie untersucht, bei der zusätzlich das Gen für PD-1 deaktiviert wurde. Erste Daten wurden auf dem ESMO 2022 vorgestellt.
Die Behandlung mit CAR-T-Zellen, das heißt mit T-Zellen mit chimären Antigen-Rezeptoren (CAR), stellt einen innovativen Ansatz in der Therapie von B-Zell-Lymphomen dar. Dabei werden T-Zellen biotechnologisch so verändert, dass sie spezifisch auf Tumorzellen exprimierte Antigene erkennen, im Fall von B-Zell-Lymphomen in der Regel CD19.
Die Einführung der CAR-T-Zelltherapie bedeutete neue Hoffnung für viele Patienten mit fortgeschrittenen und refraktären B-Zell-Malignomen. Dennoch ist auch diese Therapie in einigen Fällen nicht ausreichend oder wirksam und es besteht Bedarf an weiteren Behandlungsoptionen. Wissenschaftler um den chinesischen Onkologen Hong Cen entwickelten einen Ansatz mit einer neuen Variante von CAR-T-Zellen, zu denen sie erste Ergebnisse auf dem diesjährigen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Paris vorstellten.
Umgehen des Immuncheckpoint-Moleküls PD-1
Die bei B-Zell-Lymphomen eingesetzten CAR-T-Zellen werden gentechnologisch normalerweise so verändert, dass sie auf ihrer Oberfläche einen Antigenrezeptor gegen CD19 exprimieren und so die CD19-positiven Tumorzellen erkennen und zerstören. Für den neuen Ansatz wurden die CAR-T-Zellen nun außerdem so verändert, dass das Gen für PD-1 deaktiviert wurde.
PD-1 ist ein Oberflächenprotein, das von T-Zellen exprimiert wird und über die Bindung des Liganden PD-L1 die T-Zell-Aktivierung hemmt und die Immunantwort reguliert. PD-1 fungiert damit als Immuncheckpoint-Molekül und die Blockade der PD-1/PD-L1-Signalwegs hat sich bereits als wirksam erwiesen, um die Aktivität der CAR-T-Zellen zu erhöhen.
Allerdings können auch Tumorzellen PD-L1 auf der Oberfläche exprimieren. Dies führt dazu, dass die Aktivierung der CAR-T-Zellen, die PD-1-auf ihrer Oberfläche tragen, blockiert wird. Um dies zu verhindern, kann die Bindungsstelle von PD-1 oder des Liganden mit einem Antikörper besetzt werden und somit die tumorzerstörende Wirkung der CAR-T-Zellen erhalten werden. Die Forscher aus China fanden jedoch noch eine weitere Alternative, indem sie in den CAR-T-Zellen das Gen für PD-1 ausschalteten.
Erste Ergebnisse zeigen Antitumoraktivität
Insgesamt wurden bisher 16 Patienten mit rezidivierten oder refraktären B-Zell-Lymphomen auf diese Weise behandelt, acht davon mit diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL). Von diesen Patienten erreichten sechs eine komplette Remission. Drei dieser Patienten litten unter akuter lymphatischer Leukämie (B-ALL), zwei unter DLBCL und einer unter follikulärem Lymphom. Eine partielle Remission konnte bei drei Patienten mit DLBCL und einem mit follikulärem Lymphom beobachtet werden. Die Dauer der kompletten Remission beträgt bisher 36, 34 bzw. 29 Monate bei zwei Patienten mit DLBCL und einem mit follikulärem Lymphom. Bei den Patienten mit ALL kam es nach maximal 110 Tagen zu einem Rezidiv.
Als unerwünschtes Ereignis trat bei zwei Drittel der Patienten ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS) auf, jedoch handelte es sich in allen Fällen um Grad 1 oder 2. Es konnten weder Neurotoxizitäten noch auf die Therapie zurückzuführende Todesfälle festgestellt werden. Obwohl es bei der Mehrzahl der Patienten nach der Infusion zu einer Erhöhung von Interleukin-6 kam, war kein Zusammenhang zwischen dem Ereignis selbst oder dem Ausmaß des Anstiegs und dem Schweregrad des CRS erkennbar.
Die vorgestellten Ergebnisse liefern somit Hinweise auf ein akzeptables Sicherheitsprofil und Antitumoraktivität der Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie mit inaktiviertem PD-1-Gen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktären CD19+-B-Zell-Malignomen.
