Die Sichelzellanämie zählt zu den häufigsten erblichen Hämoglobinopathien weltweit. Schätzungen zufolge sind mehrere Millionen Menschen betroffen, insbesondere in Afrika, dem Nahen Osten und Südasien. Durch eine Mutation im β-Globin-Gen wird anstelle von Hämoglobin A das pathologische Hämoglobin S gebildet. Dieses führt zu starren, sichelförmigen Erythrozyten, die Gefäße verstopfen und hämolytische Krisen auslösen können. Typische Komplikationen der Sichelzellkrankheit sind vaso-okklusive Krisen (VOC), Anämie, Organschäden und ein erhöhtes Schlaganfallrisiko.
Bis 2022 standen zur krankheitsmodifizierenden Therapie vor allem Hydroxycarbamid und Bluttransfusionen zur Verfügung. Mit der Zulassung von Oxbryta (Wirkstoff: Voxelotor) verband sich die Hoffnung, durch Stabilisierung des Hämoglobins die Hämolyse zu reduzieren und die Sauerstoffversorgung zu verbessern.
Oxbryta: Wirkmechanismus und ursprüngliche Zulassung
Oxbryta erhielt im Februar 2022 die EU-weite Zulassung zur Behandlung der hämolytischen Anämie bei Patientinnen und Patienten ab 12 Jahren mit Sichelzellanämie – als Monotherapie oder in Kombination mit Hydroxycarbamid.
Voxelotor bindet reversibel an Hämoglobin S und erhöht dessen Affinität zu Sauerstoff. Ziel ist es, die Polymerisation des desoxygenierten Hämoglobins zu verhindern, wodurch Erythrozyten stabiler und weniger anfällig für Hämolyse werden sollen.
Die Zulassung basierte auf klinischen Daten, die eine Verbesserung der Hämoglobinwerte und eine Reduktion der Hämolysemarker zeigten, ohne Hinweise auf relevante Sicherheitsbedenken.
Neue Sicherheitsdaten und Auslöser der Neubewertung
Die Überprüfung wurde am 29. Juli 2024 auf Antrag der Europäischen Kommission nach Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 eingeleitet. Anlass waren neue Studiendaten, die eine erhöhte Mortalität unter Oxbryta zeigten.
In der Phase-III-Studie HOPE Kids 2 (GBT440-032) traten bei Kindern mit hohem Schlaganfallrisiko acht Todesfälle unter Oxbryta gegenüber zwei unter Placebo auf. In der RESOLVE-Studie zur Behandlung von Beingeschwüren verstarb während der ersten 12 Wochen der Behandlung eine Person in der Oxbryta-Gruppe, während in der Placebo-Gruppe kein Todesfall auftrat. In der anschließenden offenen Phase der Studie wurden weitere acht Todesfälle gemeldet.
Zudem zeigten zwei registerbasierte Studien eine Zunahme plötzlicher Schmerzepisoden (VOC) während der Behandlung mit Oxbryta. Daraufhin empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) im September 2024, die Zulassung vorläufig ruhen zu lassen und die Anwendung des Arzneimittels zu stoppen.
Bewertungsergebnisse der EMA: Risiken überwiegen Nutzen
Nach Auswertung aller verfügbaren Daten bestätigte der CHMP im Oktober 2025 seine Einschätzung: Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Oxbryta ist nicht mehr günstig.
Die klinischen Studien wiesen eine höhere Sterblichkeitsrate sowie eine Zunahme schwerer Krankheitskomplikationen im Vergleich zu Placebo oder historischen Daten auf. Insbesondere die Häufung von vaso-okklusiven Krisen, die zu akuten Schmerzschüben, Organversagen und Schlaganfällen führen können, stand im Widerspruch zu den früheren Zulassungsdaten.
Die zugrunde liegenden Mechanismen für die beobachtete Zunahme von Todesfällen und Komplikationen sind bislang ungeklärt. Weder konnte eine spezifische Risikogruppe identifiziert werden, noch waren Maßnahmen zur Risikominimierung ableitbar.
Folglich entschied die EMA, das Ruhen der Zulassung beizubehalten. Eine Wiederaufnahme des Inverkehrbringens ist derzeit nicht vorgesehen.
Empfehlungen für die klinische Praxis
Die EMA und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) empfehlen folgende Maßnahmen:
- Keine Neuverordnung von Oxbryta,
- Beendigung laufender Behandlungen,
- Umstellung auf alternative Therapien,
- engmaschige klinische Nachbeobachtung ehemaliger Oxbryta-Patienten.
Zudem wurden direkte Mitteilungen an Fachkreise (DHPC) und ein Rote-Hand-Brief herausgegeben. Ärzte sollten betroffene Patienten umfassend über den Stand der Bewertung informieren.
Ausblick und Bedeutung für die Sichelzelltherapie
Die Entscheidung der EMA stellt einen Rückschritt in der pharmakologischen Behandlung der Sichelzellanämie dar, unterstreicht jedoch die Bedeutung einer konsequenten Pharmakovigilanz.
Zukünftige Forschung wird sich darauf konzentrieren müssen, die pathophysiologischen Mechanismen der beobachteten Komplikationen unter Voxelotor zu klären. Parallel werden neue Therapieansätze, insbesondere Gentherapien und CRISPR/Cas-basierte Verfahren, intensiv geprüft.
Die Oxbryta-Bewertung verdeutlicht, dass therapeutische Innovationen bei seltenen Erkrankungen einer fortlaufenden Sicherheitsüberwachung unterliegen müssen, um die Patientensicherheit langfristig zu gewährleisten.
