Hydroxycarbamid

Anwendung

Der Wirkstoff Hydroxycarbamid wird in der Therapie von chronischer myeloischer Leukämie (CML) angewendet, um das Wachstum von Blutkrebszellen zu stoppen.

Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Sichelzellenanämie. Hier wird Hydroxycarbamid eingesetzt, um den für diese seltene angeborene Erkrankung typischen Thrombenbildungen vorzubeugen.

Andere Anwendungsgebiete mit ähnlich hohem Risiko für thromboembolische Komplikationen sind essenzielle Thrombozythämie und Polycythämia vera.

Wirkmechanismus

Hydroxyharnstoff wird in vivo in ein freies Radikal, das Nitroxid (NO), umgewandelt und durch Diffusion in die Zellen transportiert, wo es das freie Radikal Tyrosyl an der aktiven Stelle der Proteinuntereinheit M2 der Ribonukleotidreduktase löscht und das Enzym inaktiviert. Der gesamte Replikasekomplex, einschließlich der Ribonukleotid-Reduktase, wird inaktiviert und die DNA-Synthese selektiv gehemmt, was zum Zelltod in der S-Phase führt.

Die Reparatur von durch Zytostatika oder Bestrahlung geschädigter DNA wird ebenfalls durch Hydroxyharnstoff gehemmt, was eine potenzielle Synergie zwischen Hydroxyharnstoff und einer Strahlentherapie sowie Alkylierungsmitteln darstellt.

Darüber hinaus ist Hydroxyharnstoff in der Lage den Gehalt an fetalem Hämoglobin zu erhöhen, was zu einer Verringerung des Auftretens von vasookklusiven Krisen bei Sichelzellenanämie führt. Der Gehalt an fetalem Hämoglobin steigt als Reaktion auf die Aktivierung der löslichen Guanylylzyklase (sGC) durch das von Hydroxyharnstoff abgeleitete NO.

Dosierung

CML

Bei der Behandlung der CML wird Hydroxycarbamid in Abhängigkeit von der Leukozytenanzahl üblicherweise in einer Anfangsdosis von 40 mg/kg täglich gegeben. Die Dosis wird um 50% reduziert
(20 mg/kg täglich), wenn die Anzahl der Leukozyten unter 20 x 10⁹/l sinkt.

Die Dosis wird dann individuell angepasst, um die Anzahl der Leukozyten bei 5-10 x 10⁹/l zu halten.

Liegt die Anzahl der Leukozyten unter 5 x 10⁹/l sollte die Hydroxycarbamid-Dosis reduziert werden, wird eine Leukozytenanzahl von >10 x 10⁹/l gemessen kann die Dosis erhöht werden.

Wenn die Anzahl der Leukozyten unter 2,5 x 10⁹/l oder die Anzahl der Thrombozyten unter 100 x 10⁹/l sinkt, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis sich die Werte deutlich normalisiert haben. In diesen Fällen sollten die Leukozytenzahl und die Thrombozytenzahl alle 3 Tage erneut bestimmt werden.

Essentielle Thrombozythämie

Bei essentieller Thrombozythämie wird Hydroxycarbamid üblicherweise mit einer Anfangsdosis von 15 mg/kg/Tag gegeben mit Dosis-Anpassung, um die Anzahl der Thrombozyten unter 600 x 10⁹/l zu halten, ohne dabei die Anzahl der Leukozyten unter 4 x 10⁹/l zu mindern.

Polycythämia vera

Bei Polycythämia vera sollte die Hydroxycarbamid-Therapie mit einer Dosierung von 15-20 mg/kg/Tag begonnen werden. Die Hydroxycarbamid-Dosis sollte individuell angepasst werden, um
den Hämatokrit unter 45% und die Anzahl der Thrombozyten unter 400 x 10⁹/l zu halten. Bei den meisten Patienten kann dies mit einer kontinuierlich eingenommenen Dosis von durchschnittlich 500 bis 1000 mg pro Tag erzielt werden.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen von Hydroxycarbamid gehören Störungen der Knochenmarksbildung und der Blutbildung (Megaloblastose) sowie Mangel an weißen Blutkörperchen. Daneben kommt es häufig zu Durchfall oder Verstopfung.

Kontraindikation

Hydroxicarbamid ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• ausgeprägter Leukopenie (<2,5 x 109 Leukozyten/l), Thrombozytopenie (<100 x 10⁹ Thrombozyten/l) oder schwerer Anämie
• schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation C) oder schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin Cleareance < 30 ml/min)
• Schwangerschaft und Stillzeit

Alternativen

Siehe Therapie der CML