Sichelzellkrankheit

Definition

Sichelzellkrankheit (sickle cell disaese [SCD]) ist ein Überbegriff, der eine Gruppe von Erbkrankheiten umfasst, die durch Mutationen in dem Gen gekennzeichnet sind, das für die Hämoglobin-Untereinheit β (HBB) kodiert.

Es handelt sich um eine autosomal-rezessive Erbkrankheit mit einer Punktmutation auf dem Gen, welches für die Hämoglobin-β -Kette codiert. An Position 6 der β-Globin-Kette ist eine Glutaminsäure durch Valin ersetzt. Das führt zu einer veränderten Struktur des Hämoglobins (Sichelzellhämoglobin, Hämoglobin S [HbS]) und in Folge zu einer Veränderung der Erythrozyten-Form. Diese ist nicht mehr rundlich und flexibel, sondern sichelförmig und unbeweglich. Die pathologisch veränderten Erythrozyten haben eine verkürzte Überlebenszeit, schädigen das Endothel und lösen so rezidivierende Gefäßverschlusskrisen mit akutem und chronischen Organversagen sowie eine hämolytische Anämie aus [1,2].

Zu den möglichen Folgen zählen Infarkte oder Schmerzkrisen.

Homozygote Träger mit zwei defekten Betaketten erkranken schwer, während heterozygote Träger meist ohne Symptome bleiben, da es sich um kodominante Allele handelt. Das bedeutet, dass neben dem krankhaft veränderten auch normales Hämoglobin gebildet wird [3].

Zu den Erkrankungen durch HbS zählen:

SCD-S/S

Die SCD-S/S ist die häufigste und schwerste Form der SCD mit homozygotem Genotyp (HbSS). Es wird nur das defekte Hämoglobin HbS gebildet.

SCD-S/β-Thalassämie

Betroffene mit einer SCD-S/ß -Thalassämie (SCD-S/ß-Thal) haben sowohl das Sichelzell-Gen als auch das Gen für eine Beta-Thalassämie geerbt. Bei der Thalassämie handelt es sich um eine rein quantitative Störung der Hämoglobinbildung, sodass zu wenig (+) oder gar kein Hb (0) gebildet wird. Man unterscheidet also zwischen SCD-S/ß⁺-Thal und SCD-S/ß⁰-Thal. Das Krankheitsbild ist in der Regel mit dem der SCD-S/S vergleichbar, wobei die SCD-S/ß⁺-Thal  milder als die SCD-S/S verläuft.

SCD-S/C

Menschen mit einer SCD-S/C haben sowohl das Sichelzell-Gen als auch ein HbC-Gen geerbt. Bei HbC ist Glutamin an Position 6 der β-Globinkette durch Lysin ersetzt [2]. Diese Hämoglobinopathie ist durch sehr hohe Hämoglobinwerte und dickflüssiges Blut geprägt und kann zur Ertaubung und Erblindung führen. Der Verlauf ist meist milder als bei SCD-S/S [1,2].

Epidemiologie

Die Sichelzellkrankheit betrifft in Deutschland etwa 1 von 20.000 Neugeborenen. Die gesamte Prävalenz in Deutschland liegt bei ca. 2-3.000 [4] .

Die meisten Krankheitsfälle finden sich in der Subsahara Afrikas und dem mittleren Osten. Insbesondere in den Malariaregionen Afrikas und Südasiens tritt die Sichelzellkrankheitgehäuft auf, da Genträger von HbS und HbC vor schweren Verläufen einer Malaria tropica geschützt sind. Der Schutz entsteht wohl über verschiedene zelluläre Mechanismen [5,6].

Ursachen

Die Sichelzellkrankheit wird durch die Vererbung abnormaler Beta-Globin-Allele verursacht, die die Sichelmutation auf dem HBB-Gen (Glu6Val, βS) tragen. Es handelt sich um eine nicht konservative missense Punktmutation im sechsten Codon der Beta-Kette, wodurch die hydrophile Aminosäure Glutamat gegen die hydrophobe Aminosäure Valin. Dies verändert nicht nur die Primär-, sondern auch die Quartärstruktur des Hämoglobins.

Die häufigste und schwerste Form ist die homozygote HbSS mit Vererbung von βS von beiden Elternteilen, die die Bildung des pathologischen Sichelhämoglobin-Tetramers (α2βS2, HbS) ermöglicht. Andere Formen der Sichelzellanämie umfassen zusammengesetzte heterozygote Zustände, wie Hämoglobin C (HbC) mit HbS (HbSC), HbS mit β-Thalassämie (HbS/β⁰-Thalassämie oder HbS/β⁺-Thalassämie) und HbS mit anderen Beta- Globinvarianten wie HbSD oder HbSOArab, die alle ausreichend HbS exprimieren, um eine intrazelluläre Sichelbildung zu verursachen.)

Vasookklusive Krisen werden durch folgende Zustände begünstigt [1] :

• Azidose
• Unterkühlung
• Dehydratation
• Hypoxie, z.B. durch Aufenthalt in großer Höhe
• Infektionen

Pathogenese

Die Krankheit manifestiert sich meist erst ab dem 3.-4. Lebensmonat, da die durch die Mutation veränderte β-Kette erst nach der Geburt die y-Globin-Kette im fetalen Hämoglobin (HbF) ersetzt, zuvor das fetale Hämoglobin (HbF) den höchsten Anteil in den Erythrozyten ausmacht.

Das defektes HbS der Sichelzellkrankheit kann normal mit Sauerstoff beladen werden. Bei Deoxygenierung bleibt es nicht wie gesundes Hämoglobin in Lösung, sondern polymerisiert durch die Unterstützung des hydrophoben Valins. Dieser Vorgang führt zu der Sichelzellform der Erythrozyten, was die Rheologie beeinträchtigt und zu Vasookklusionen führen kann [1,7].

Durch die veränderte Erythrozytenform wird die Zellmembran geschwächt, die Zellen werden fragil und es kommt gehäuft zur frühzeitigen intravaskulären Hämolyse und zur Anämie. Bei chronischer Hämolyse resultiert eine anhaltende Bilirubinerhöhung und es besteht die Gefahr der Gallensteinbildung [1].

Symptome

Die Sichelzellkrankheit umfasst ein weites Spektrum klinischer Ausprägungen. Es kann akut zu Komplikationen mit letalem Verlauf kommen.

Vasookklusive Krise (Vaso-Occlusive Crisis [VOC])

Die VOC stellt die häufigste Präsentation der SCD dar. Die mikrovaskuläre Okklusion führt zu Ischämie und Hypoxie und ist pathophysiologisch die Hauptursache akuter Schmerzen. In der Folge kommt es zu Gewebe- und Gefäßschäden sowie zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren mit Aktivierung aller Nozizeptoren. Die Reperfusion intensiviert die Entzündung und den daraus resultierenden Schmerz. Die Schmerzen können überall auftreten, typischerweise beklagen die Patienten sie in den Röhrenknochen, im Rücken, im Becken, in der Brust und im Bauch.

Die Symptome können bereits im Alter von sechs Monaten mit Schmerzen und Schwellungen in beiden Händen und Füßen (Daktylitis) beginnen [8].

Akutes Thoraxsyndrom (ATS)

Das ATS ist definiert als neues pulmonales Infiltrat im Röntgen Thorax, begleitet von Fieber und respiratorischen Symptomen. Man geht davon aus, dass das ATS auf einer Hypoxie und einer entzündungsmediatorinduzierten Steigerung der Adhäsion sichelförmiger Erythrozyten an die pulmonale Mikrovaskulatur beruht. Dieser Vorgang ist mit einer Reduktion von Stickoxid (NO) gekoppelt, die dem normalerweise entgegenwirken würde.

Die häufigsten Symptome bei Patienten mit ATS sind Fieber, Husten, Brustschmerzen und Dyspnoe. Bei der Untersuchung zeigt sich möglicherweise ein verminderter Lufteintritt, Rasseln und manchmal Giemen. Das ATS kann schnell in Hypoxämie und respiratorische Insuffizienz münden, wenn es nicht sofort behandelt wird. Bei Identifikation infektiöser Organismen, überwiegen Chlamydien, Streptococcus pneumoniae und Mycoplasma [8].

Infektionen

Patienten mit SCD sind aufgrund ihrer funktionellen Asplenie sowie aufgrund eines funktionell geschwächten Zustands des Immunsystems (erhöhter Zellaustausch im Knochenmark und veränderte Komplementaktivierung) besonders gefährdet für Infektionen mit verkapselten Bakterien. Dank Penicillin-Prophylaxe bei Kindern und des weit verbreiteten Einsatzes des Pneumokokken-Impfstoffs konnte die Inzidenz von bakteriellen Infektionen und Sepsis erheblich gesenkt werden [8].

Pulmonale Hypertonie (PH)

Die PH hat eine Inzidenz von 6% bis 10% und eine Mortalität von 2% bis 5%. Es wird angenommen, dass sie zum großen Teil durch Veränderungen der glatten Muskulatur in der Tunica media und der Endothelzellen verursacht wird. Der wichtigste klinische Befund ist eine reduzierte Belastungsfähigkeit (45% der Patienten sind Klasse III oder IV der New York Heart Association). Zu den diagnostischen Befunden gehören ein erhöhtes N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid (NT-proBNP), eine erhöhte Trikuspidalklappen-Regurgitation-Strahlgeschwindigkeit in der Echokardiographie und erhöhter Lungendruck im Rechtsherzkatheter [8].

Zerebrovaskuläre Ereignisse Zerebrovaskuläre Ereignisse können schon Kinder im Alter von zwei Jahren betreffen, 11% der Patienten mit SCD erleiden in den ersten 20 Lebensjahren einen Schlaganfall. Stumme Hirninfarkte (silent cerebral infarcts [SCI]) im Zusammenhang mit einer Mikroangiopathie sind häufiger als manifeste Schlaganfälle, 34% der Patienten mit SCD zeigen in den ersten 14 Lebensjahren Anzeichen eines SCI. Der transkranielle Doppler stellt ein effektives Screening-Instrument dar und wird bei Patienten mit SCD-S/S und SCD-S/β-Thalassämie zwischen dem 2. und 18. Lebensjahr einmal jährlich durchgeführt[1,8]. 

Renale Komplikationen

Renale Komplikationen sind bei SCD sehr häufig, 30% der Erwachsenen entwickeln ein chronisches Nierenversagen. Ausgelöst werden die Schäden durch niedrigen Sauerstoffpartialdruck, niedrigen pH-Wert und hohe Osmolalität im Nierenmark, die eine Dehydratation der Erythrozyten und vaskuläre Okklusionen begünstigen. Im Urin finden sich häufig Mikroalbuminurie und Proteinurie [8].

Ophthalmologische Komplikationen

Die proliferative Retinopathie ist die häufigste ophthalmologische Komplikation von SCD (häufiger bei HbSC, bis zu 70%), sie resultiert aus einem Verschluss der peripheren Netzhautgefäße [8].

Milzsequestration

Die Milzsequestration ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation der SCD. Kennzeichnend für sie ist eine akute Abnahme des Hämoglobinspiegels, die zu schweren Bauchschmerzen und  Synkopen führen kann. Kindern und Jugendlichen, insbesondere diejenigen mit HbSS sind häufiger betroffenUrsache ist dann ein Autoinfarkt der Milz, der oft im Alter von etwa sechs Jahren auftritt.

Bei Erwachsenen wird die Milzsequestration in Verbindung mit HbSC und anderen Hämoglobinopathien beobachtet [8].

Priapismus

Einen Priapismus hatten in einer Beobachtungsstudie 20% der Männer mit HbSC [7].

Cholelithiasis

Eine Cholelithiasis und Sludge in den Gallenwegen können sich als Folge einer chronischen Hämolyse und eines erhöhten Bilirubinumsatzes entwickeln [8].

Osteonekrose

Osteonekrosen entwickeln sich häufig an Femur- und Humerusköpfen infolge erhöhten Drucks durch vermehrte Erythrozyten im Mark oder Gefäßverschlüsse [8].

Aplastische Krise

Eine durch Parvovirus B19 induzierte aplastische Krise, verursacht durch eine Unterbrechung der Erythropoese, kann zu schwerer Anämie und kardiovaskulärer Dekompensation führen. Die Infektion ist selbslimitierend und dauert typischerweise sieben bis zehn Tage, kann aber lebensbedrohlich sein [8].

Diagnostik

SCD ist seit 2021 als Zielkrankheit im Neugeborenenscreening aufgenommen, die Ergebnisse gelten ab der 34. Schwangerschaftswoche als verlässlich.

Die SCD und der vorliegende Genotyp können durch eine Hämoglobinanalyse diagnostiziert werden. Dazu nutzt man eine Hämoglobinelektrophorese oder eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. Bei vollständigem Fehlen von HbA und gleichzeitigem Nachweis von HbS liegt eine SCD vor. Bei heterozygoten Trägern kann neben dem HbS ggf. noch ein weiteres Hämoglobin nachgewiesen werden, beispielsweise HbC.

Um einen positiven Screeningbefund zu validieren, wird eine weitere Blutprobe (0,5-1 ml EDTA-Blut) für eine erneute Untersuchung der Hämoglobin-Zusammensetzung oder eine molekulargenetische Untersuchung entnommen.

Der Befund dieser Konfirmationsdiagnostik soll spätestens am 28. Lebenstag vorliegen.

Pränatal kann bei familiärer Vorbelastung für die SCD eine Mutationsanalyse von Amniozyten oder Chorionzottengewebe für eine Beta-Globin-Genotypisierung durchgeführt werden [1].

Therapie

Die SCD wird hauptsächlich mit supportiven Therapien behandelt. Die einzige kurative Therapie ist die hämatopoetische Stammzelltransplantation [1] HSZT.

Hydroxycarbamid

Das Medikament Hydroxycarbamid ist für Patienten indiziert, die bereits schmerzhafte VOC oder ein ATS erlitten haben. Hydroxycarbamid führt zu einem erhöhten HbF-Anteil, einem erhöhten MCV und erhöhtem Gesamthämoglobin bei verringerter Hämolyseaktivität. Dadurch senkt es SCD-Komplikationen und die Mortalität. HbF hemmt die intrazelluläre HbS-Polymerisation und ein ein höherer HbF-Wert geht mit einer verringerten Morbidität und Mortalität einher. Daher ist die pharmakologische Induktion von HbF ein logisches Ziel für die Behandlung. Die Therapie ist ab dem vollendeten 2. Lebensjahr zugelassen.

Zu den Nebenwirkungen von Hydroxycarbamid gehören eine (dosisabhängige) Myelosuppression, eine Immunsuppression mit dem Risiko opportunistischer Infektionen, Azoospermie und Hautveränderungen.

Erwachsene erhalten anfänglich 15 mg/kg KG/Tag, bei ausreichender hämatologischer Verträglichkeit wird auf 20 mg/kg KG/Tag gesteigert. Bei mangelndem Ansprechen (weiter Schmerzkrisen, erneutes ATS) kann in 5 mg-Schritten bis auf maximal 35 mg/kg KG/Tag erhöht werden [1,9].

Erythrozytentransfusionen

Erythrozytenkonzentrate werden sowohl in akuten Notfällen als auch im langfristigen Therapiekonzept transfundiert.

Eine Einfachtransfusion ist für folgende Komplikationen indiziert:

• Milz- oder Lebersequestration
• Aplastische Krise (hervorgerufen durch das Parvovirus B19)
• Akute symptomatische Anämie
• Girdle-Syndrom (Paralytischer Ileus)
• Beginnendes ATS

Eine Austauschtransfusion ist für folgende Komplikationen indiziert:

• Organversagen
• Fulminantes ATS
• Sepsis
• Schlaganfall

Das Risiko von Hyperviskosität, Hämosiderose, Infektionen und einer Alloimmunisierung muss bei Transfusionen stets beachtet werden [1].

Elektive Transfusionen

Das chronische Transfusionsprogramm kann als Präventionsmaßnahme monatlich durchgeführt werden und vermindert nachweislich die Inzidenz von Schlaganfällen sowie die Frequenz von ATS und Schmerzkrisen.

Klare Indikation für die elektiven Transfusionen ist eine bevorstehende Operation mit langer Anästhesiezeit, für andere Indikationen ist die Datenlage mangelhaft.

Bei regelmäßigen Transfusionen kann potentiell eine sekundäre Eisenüberladung entstehen [1].

Hämatopoietische Stammzelltransplantation (HSZT)

Eine HSZT ist bei jeglicher Ausprägung der SCDindiziert und aktuell deren einzige kurative Therapie. In Vorbereitung auf die allogene Stammzelltransplantation ist eine Hydroxycarbamid-Behandlung indiziert.

Daten einer Registerstudie mit 1.000 Patienten aus dem Zeitraum 1986-2013 zeigen ein sehr gutes Gesamtüberleben von 92,5% nach fünf  Jahren, wobei der Prozentsatz mit zunehmendem Alter sinkt (<16 Jahre 95%; >16 Jahre 81%). Aus den Daten wurde geschlossen, dass die Erkrankten nach HLA-identer Geschwistertransplantation eine exzellente Prognose haben.

Die HSZT sollte durchgeführt werden, bevor es zu Organschäden oder schwerwiegenden Komplikationen durch SCD kommt. Bei Vorhandensein eines HLA-identen Geschwisterspenders ist eine Stammzelltransplantation frühestmöglich indiziert [1].

Gentherapie

Momentan werden einige Studien zu dem Thema Gentherapie der SCD durchgeführt und es gibt erste Dokumentationen erfolgreicher Behandlungen. Innerhalb der nächsten Jahre ist mit der Zulassung für SCD-Patienten zu rechnen [1].

Prognose

Die Prognose ist von dem jeweiligen Genotyp, dem Lebensstil, der Versorgung und den supportiven Therapien abhängig. Die Morbidität und Mortalität der Erkrankten ist insbesondere seit Einführung des Medikaments Hydroxycarbamid gesunken. In Behandlung erreichen nun ca. 95% der Patienten das Erwachsenenalter. Dennoch ist die Lebensqualität meist beeinträchtigt und die mittlere Lebenserwartung ist selbst unter westlichen Gesundheitsstandards immer noch 20-30 Jahre verkürzt [7,8]. Die einzige kurative und seit mehr als 30 Jahren etablierte Therapie ist aktuell die allogene Stammzelltransplantation [1].

Prophylaxe

Da die SCD rein genetisch bedingt ist, kann man ihrer Manifestation selbst nicht vorbeugen. Allerdings gibt es Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung auslösender Faktoren:

• Ausreichende Flüssigkeitszufuhr (1500 ml/m²/d)
• Exzessiven Alkoholkonsum vermeiden (diuretische Wirkung)
• Warme Kleidung
• Vorsicht bei Aufenthalt in großen Höhen (ab 2.000 m)
• Nicht rauchen
• Schlafapnoe behandeln
• Anaerobe körperliche Anstrengung vermeiden
• Allgemeine Hygienemaßnahmen einhalten
• Mit einer Gastroenteritis frühzeitig beim Arzt vorstellen (Azidosegefahr)
• Impfungen (insbesondere Pneumokokken- und Hämophilus influenzae-Impfschutz)
• Penicillinprophylaxe (<3 Jahre: zweimal 200.000 IE entsprechend zweimal 125 mg pro Tag. 3-5 Jahre: zweimal 400.000 IE entsprechend zweimal 250 mg pro Tag. >5 Jahre: empfohlen für Patienten mit ehemaliger invasiver Pneumokokken-Infektion und nach chirurgischer Splenektomie)  
• Erhöhten Folsäurebedarf mit ausgewogener Ernährung decken
• Mindestens zwei krankheitsspezifische Elternschulungen
• Aushändigung eines Notfallausweises

Penicillinprophylaxe, Impfungen, Elternschulung und Notfallausweis sollten bis zum 90. Lebenstag eingeleitet bzw. ausgehändigt werden, sobald die Diagnose SCD bestätigt ist [1].

Hinweise

AWMF-Leitlinie 025/016 „Sichelzellkrankheit"