Mit zehn beteiligten Institutionen in Deutschland, Spanien, Großbritannien, USA und den Niederlanden, will das Projekt „PROTECT“ die Entwicklung von Therapeutika zur Bekämpfung solider Tumore bei Kindern vorantreiben. Geleitet wird das Projekt durch das Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), das Dana-Farber Cancer Institute in Boston und die Stanford Universität in Kalifornien. Gefördert wird das Vorhaben über das Programm „Cancer Grand Challenges“, das über einen Zeitraum von fünf Jahren für insgesamt fünf Projekte aus 170 eingereichten Anträgen jeweils bis zu 25 Mio. USD für die Forschung zur Verfügung stellt [1,2].
Krebserkrankungen bei Kindern
Mittlerweile können zwar ca. 80% der Krebserkrankungen bei Kindern geheilt werden, die restlichen 20% überleben die Erkrankung jedoch nicht. Standardtherapien und neue zielgerichtete Medikamente, die für Erwachsene zugelassen sind, helfen einem großen Teil dieser Kinder nicht, da Krebs bei Kindern andere Ursachen und eine andere Biologie hat [1]. Dazu kommt, dass die Überlebensraten für Kinder mit soliden Tumoren in den letzten 30 Jahren weitgehend stagnieren. Um diese Krebsarten zu heilen, sind innovative Maßnahmen erforderlich, die speziell auf die einzigartige Biologie solider Tumore bei Kindern abzielen [3].
Ziele von PROTECT
Um neue Therapiemöglichkeiten zu finden, wird das Team PROTECT innovative Ansätze verfolgen. Dazu gehört u. a. Wirkstoffe zu entwickeln, die gezielt krebstreibende Proteine für ihren Abbau markieren, so dass diese über das zelleigene Proteasom abgebaut werden können. Dieser Ansatz wurde bisher in der Kinderonkologie nicht verfolgt. Bei den Erwachsenen befinden sich solche Moleküle in der klinischen Entwicklung. Im Moment werden in diesem Bereich zwei unterschiedliche Klassen von Proteinabbau-Molekülen erforscht, die potenziell auch in pädiatrischen Studien eingesetzt werden könnten: PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) und “Molekulare Kleber” (Molecular Glues oder Molecular Glue Degraders).
Schritt für Schritt zum Ziel
Um die gesetzten Ziele zu erreichen, besteht der erste Schritt darin, geeignete Zielmoleküle zu identifizieren und daraufhin passende Wirkstoffe zu entwickeln. Hierbei verfolgt das Team einen umfassenden Ansatz, indem es sich auf eine Auswahl von Zielmolekülen konzentriert, die in der Pathogenese verschiedener Krebsarten wie Ewings-Sarkom, Neuroblastom, Synovialzellsarkom, hochgradiges Gliom, Ependymom und gastrointestinale Stromatumoren eine bekannte Rolle spielen. Bislang wurden zwölf vielversprechende Krebsproteine identifiziert, und für einige dieser Zielmoleküle existieren bereits potenzielle Arzneimittelkandidaten.
Der zweite Schritt umfasst die Optimierung der CAR-T-Zelltherapie, die sich auch bei Kindern bei der Behandlung von Blutkrebs als äußerst vielversprechend erwiesen hat. Bei soliden Tumoren war sie bisher jedoch nur begrenzt erfolgreich. Um dieses Hindernis zu überwinden, plant das Team im Rahmen des PROTECT-Programms, Proteinabbau-Technologien einzusetzen, um die Aktivität der CAR-T-Zellen genau regulieren zu können.
Als dritter Schritt ist geplant, aus den gesammelten Daten die aussichtsreichsten Wirkstoffe zu selektieren und weiterzuentwickeln, um sie für klinische Anwendungen vorzubereiten. Im Rahmen des PROTECT-Projekts haben sich Institute zusammengeschlossen, die den gesamten Prozess von der chemischen Entwicklung über die biologische Validierung bis hin zur präklinischen Testung selbst durchführen zu können. Am Ende soll im Rahmen des PROTECT-Projekts mindestens ein optimiertes Proteinabbau-Molekül für die Anwendung in frühen klinischen Studien entwickelt worden sein [1,3].
