Hintergrund
Die Inzidenz von Gallengangskrebs steigt immer weiter an und die Prognose für die Patienten ist bis heute schlecht. Ursächlich hierfür ist das fehlende Grundlagenwissen über die molekularen Vorgänge bei der Erkrankung. Man weiß bislang, dass Adenokarzinome des Gallengangs aus Cholangiozyten differenzieren und daher auch als Cholangiokarzinome (CC) bezeichnet werden, die anhand ihrer Lokalisation in intrahepatische (ICC), extrahepatische (ECC) und distale Cholangiokarzinome (DCC) unterschieden werden.
Zusätzlich unterscheiden sie sich auch in ihrer Epidemiologie, Pathogenese sowie in ihren genetischen und klinischen Charakteristika und müssen somit auch verschieden therapiert werden.
Die extrahepatischen Cholangiozyten teilen sich ihren Ursprung mit dem ventralen Pankreas und das ECC stellt die häufigste Art des Gallengangskrebs dar. Beide Krebsarten werden durch Mutationen der Onkogene PIK3CA und KRAS verursacht. Sowohl für das ECC als auch das Pankreaskarzinom sind die Frühsymptome unspezifisch und zum Zeitpunkt der Diagnose meist nicht mehr chirurgisch resektabel. Daher besteht ein dringender Bedarf die Krebstreiber zu identifizieren um neue therapeutische Ziele zu entwickeln.
Zielsetzung
Das Ziel der Wissenschaftler vom Deutschen Konsortium für translationale Krebsforschung (DKTK), der Technischen Universität München (TUM) und der Universitätsmedizin Göttingen war es die gewebsspezifischen genetischen Netzwerke des ECC und Pankreaskarzinoms zu identifizieren die die Tumorentwicklung steuern um zukünftig präzisere Therapien einsetzen zu können.
Methodik
Zur Identifizierung der beteiligten Gene und Signalwege wurde ein Cre/loxP-basiertes gentechnisch verändertes Mausmodel von Gallengangskrebs mit extrahepatischer Lokalisation entwickelt. Die Onkogene PIK3CA und KRAS wurden durch mutierte Versionen ersetzt. Loss-of-function Experimente in diesem Mausmodell wurden verwendet um ausgewählte verfolgbare Signalwege zu validieren kontextspezifische und onkogene Netzwerke, genetische Abhängigkeiten und tumorsuppressive Funktionen in der ECC-Entwicklung zu identifizieren.
Ergebnisse
Tumorentstehung in Abhängigkeit vorliegender Mutationen
Die Tumorbildung in PIK3CA-mutierten und KRAS-mutierten Mäusen zeigte auffällige Unterschiede bei nahezu identischer Überlebenszeit der Mäuse. So führten KRAS-Mutationen ausschließlich zu invasiven Pankreastumoren, die das duktale Pankreas-Adenokarzinom im Menschen widerspiegeln. Es konnten keine invasiven ECC im Beobachtungszeitraum von 800 Tagen nachgewiesen werden. Hingegen entwickelten sich bei Mutation des PIK3CA-Gens überwiegend ein ECC. Dies waren unerwartete Ergebnisse, da bei den menschlichen Krebsarten beide Genen mutiert sind.
Somit scheint die PI3K-Signalgebung ein wichtiger funktioneller Treiber der ECC-Entwicklung zu sein und deutet darauf hin, dass im Pankreas und im extrahepatischen Gallengang unterschiedliche kontextspezifische Tumorsuppressor-Barrieren und/oder Signalisierungsschwellen wirksam sind trotz gemeinsamen Entwicklungsursprungs.
Signalgebung
Die Expression des onkogenen PIK3CA induzierte ein Seneszenzprogramm im extrahepatischen biliären Epithel, ähnlich der Aktivierung des onkogenen KRAS im Pankreas. Beim ECC ist die Stärke der PI3K-Signalübertragung und die Repression des Tumorsuppressors p27 ursächlich für die Tumorbildung verantwortlich. Bei p27 handelt es sich um einen Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor, der häufig bei menschlichen Krebserkrankungen fehlreguliert ist und das unkontrollierte Zellwachstum fördern kann. Verantwortlich für die Tumorbildung beim ECC ist die Stärke der PI3K-Signalübertragung und die Repression des Tumorsuppressors p27. Bemerkenswert ist, dass die Inaktivierung von p27 die KRAS-getriebene ECC-Entwicklung ermöglicht. Diese Erkenntnisse haben eine wichtige therapeutische Implikation, da aktuell mehrere Medikamente zur Bekämpfung der p27-Dysfunktion entwickelt werden.
Fazit
Die wissenschaftliche Studie zeigt, dass sich die molekularen Ursachen beim Gallenwegskrebs im Vergleich zum Pankreaskarzinom unterscheiden und der Gewebekontext eine wichtige Determinante der Tumorgenese ist, selbst wenn die verschiedenen Gewebetypen einen gemeinsamen Entwicklungsursprung und eine ununterscheidbare Morphologie haben. Es scheinen unterschiedliche Tumorsuppressor-Barrieren und Signalschwellen in verschiedenen Gewebetypen wirksam zu sein, selbst bei Vorhandensein der gleichen initialen onkogenen Läsion. Jedes Gewebe hat seine eigene einzigartige Signalanforderung während der onkogen-induzierten Transformation. Das neu gewonnene tiefere Verständnis der molekularen Mechanismen der Pathogenese und Tumorbiologie des ECC kann zur Entwicklung von verbesserten und zielgerichteten Therapieschemata führen.
