Hyperinsulinämie, wie sie bei Diabetes und Adipositas auftritt, fördert über ein Signal an den Insulinrezeptoren der Azinuszellen in der Bauchspeicheldrüse die Entwicklung von Pankreaskarzinomen.
Die Verbindung zwischen hohen Insulinspiegeln und der Entstehung von Pankreaskrebs steht schon länger im Fokus der Forschung. Insulin, das vermehrt bei Adipositas und Typ-2-Diabetes produziert wird, spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von präkanzerösen Läsionen im Pankreas.
Entsprechende experimentelle Befunde dazu wurden in der wissenschaftlichen Fachzeitschrift 'Cell Metabolism' vorgestellt [1].
Epidemiologische Studien zeigen konsistent, dass Menschen mit Adipositas und/oder einem Typ-2-Diabetes und einer damit assoziierten Hyperinsulinämie ein erhöhtes Risiko für Pankreaskarzinome aufweisen. Ebenso entwickeln genetisch prädisponierte Mäuse mit einer Kras-Mutation, die Futter mit einem hohen Fettgehalt erhalten, häufiger Pankreaskarzinome. Wird der Insulinanstieg aber unterdrückt, bleiben pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIN), die zu Pankreaskarzinomen führen können, aus. Die genauen körperlichen und molekularen Mechanismen waren bislang unklar, insbesondere ob erhöhte Insulinspiegel die Vorläuferzellen von PanIN direkt oder indirekt beeinflussen.
Forschende unter der Leitung von James Johnson von der Universität British Columbia in Vancouver haben nun festgestellt, dass Insulinrezeptoren auf KrasG12D-exprimierenden Azinuszellen, die im Pankreas Verdauungsenzyme produzieren, maßgeblich an der Krebsentstehung beteiligt sind. Diese Rezeptoren sind für die Glukosehomöostase entbehrlich, aber für die durch Hyperinsulinämie bedingte Entstehung von PanIN im Zusammenhang mit ernährungsbedingter Hyperinsulinämie und Fettleibigkeit essenziell. Mäuse, denen diese Insulinrezeptoren fehlten, entwickelten selbst unter Bedingungen mit fettreichem Futter und hohen Insulinspiegeln im Blut keinen Pankreaskrebs.
Zusätzlich zur Abwesenheit dieser Rezeptoren war auch die verstärkte Produktion von Trypsin für die Karzinomentstehung entscheidend. Trypsin ist im Darm am enzymatischen Proteinabbau beteiligt. Für die Bauchspeicheldrüse stellen diese Enzyme ein mögliches Risiko dar. Werden sie nicht zeitgerecht durch den Ductus pancreaticus in den Darm geleitet, können sie Gewebenekrosen verursachen.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Hyperinsulinämie über Insulinrezeptoren auf Azinuszellen direkt zur Entstehung von Bauchspeicheldrüsenkrebs beiträgt. Johnson vermutet folgenden Hintergrund: Aufgrund der erhöhten Insulinkonzentration steigt die Produktion von Verdauungsenzymen. Dadurch entstehen lokale Entzündungsreaktionen, die eine Metaplasie der Azinuszellen und pankreatische intraepitheliale Neoplasien als Vorläuferläsionen für Pankreaskarzinome fördern.
Zhang, A. M. Y. et al. (2023): Hyperinsulinemia acts via acinar insulin receptors to initiate pancreatic cancer by increasing digestive enzyme production and inflammation. Cell Metabolism, DOI: 10.1016/j.cmet.2023.10.003.
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