Hintergrund
Immun-Checkpoint-Inhibitoren des Programmierter Zelltod 1 (programmed cell death a [PD-1])-Proteins und seines Liganden (PD-L1) haben zu einem Paradigmenwechsel in der Krebsbehandlung geführt. Mit der wachsenden Anzahl an klinischen Studien wurden Unterschiede in den klinischen Ergebnissen der Immuntherapien berichtet. Metaanalysen konnten bisher nicht eindeutig klären, ob Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapien günstigere klinische Ergebnisse liefern, da die berücksichtigten Studien aufgrund unterschiedlicher Studiendesigns und Patientencharakteristika direkte Vergleiche nicht erlauben.
Zielsetzung
In der aktuell publizierten Metaanalyse untersuchten Dr. Jianchun Duan vom State Key Laboratory of Molecular Oncology am National Cancer Center / Cancer Hospital der Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, in Beijing, China, und Kollegen anhand von Daten aus randomisierten klinischen Studien die Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit von Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Präparaten zur Behandlung verschiedener Tumortypen.
Die Forscher arbeiteten mit adjustierten indirekten Vergleichen auf der Grundlage eines „Spiegel“-Prinzips, um mögliche Verzerrungen zu minimieren. Sie ordneten die zu Anti-PD1- und Anti-PD-L1-Therapiestudien verfügbaren Publikationen aufgrund vergleichbarer Studienmerkmale, wie Tumorart, Behandlungslinie, Interventionsschema, Kontrollgruppen und Biomarkerstatus sogenannten „Spiegel“-Gruppen zu, für die sie dann weitere Vergleiche durchführten.
Methodik
Die systematischen Abfragen in den Datenbanken PubMed, Cochrane Central und Embase umfassten den Zeitraum vom 1. Januar 2000 bis zum 1. März 2019. Außerdem wurden Abstracts und Präsentationen aller wichtigen Konferenzberichte überprüft.
Alle randomisierten klinischen Studien, die eine Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1- mit einer Standardbehandlung bei Krebspatienten verglichen, wurden berücksichtigt, nicht jedoch retrospektive Studien, einarmige Phase 1/2-Studien und Studien zum Vergleich von Anti-PD-1- und Anti-PD-L1- mit anderen Immuntherapien. Die Studien zur Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Therapie wurden gescreent und aufgrund vergleichbarer klinischer Charakteristika als Spiegelgruppen verglichen.
Drei Prüfer extrahierten unabhängig voneinander Daten aus jeder Studie gemäß den PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)-Richtlinien, darunter die Bezeichnung der Studie, den Namen des Erstautors, das Erscheinungsjahr, das Studiendesign, die nationale Identifikationsnummer, den Verblindungsstatus, die Studienphase, pathologische Merkmale, die Anzahl an Patienten, die Alters- und Geschlechtsverteilung der Patienten, den Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus, die Behandlungslinien, die Studienmedikamente, den Biomarkerstatus, die Nachbeobachtungszeit, das Auftreten von unerwünschten Ereignissen und die Hazard Ratios (HR) mit 95%-Konfidenzintervall (KI) für das Gesamtüberleben und für das progressionsfreie Überleben. Die Datenanalyse erfolgte mithilfe eines Zufallseffektmodells.
Die Forscher bewerteten die Unterschiede im Gesamtüberleben zwischen Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Therapie für verschiedene Krebstypen. Aus jeder Spiegelgruppe wurde eine Effektgröße abgeleitet und dann unter Verwendung eines Zufallseffektmodells über alle Gruppen hinweg zusammengefasst.
Ergebnisse
In die Metaanalyse wurden 19 randomisierte klinische Studien mit 11.379 Patienten einbezogen. Insgesamt zeigte die Anti-PD-1-Therapie im Vergleich zur Anti-PD-L1-Therapie ein besseres Gesamtüberleben (HR 0,75; 95%-KI 0,65-0,86; P<0,001) und progressionsfreies Überleben (HR 0,73; 95%-KI 0,56-0,96; P=0,02).
Es wurde kein signifikanter Unterschied in den Sicherheitsprofilen ermittelt.
Fazit
Die Forscher schließen aus den Ergebnissen ihrer umfassenden Analysen, dass die Anti-PD-1-Therapie sowohl als Mono- als auch als Kombinationstherapie Patienten mit soliden Tumoren statistisch signifikant ein längeres Überleben ermöglicht als eine Therapie mit Anti-PD-L1-Präparaten. Die Sicherheitsprofile waren für Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Therapien vergleichbar.
Als mögliche Verzerrungen geben die Wissenschaftler Unterschiede im Mutationsstatus eines kleinen Anteils an Patienten verschiedener Populationen an, die die Sensitivität gegenüber den Immuncheckpoint-Inhibitoren beeinflussen könnte. Weiterhin wurden zu drei Studien Daten von Konferenzpräsentationen verwendet, die möglicherweise noch keine finalen Daten darstellen.
Das Projekt wurde durch Fördermittel des China National Natural Sciences Foundation Key Program, des National Key R&D Program of China und der China National Natural Sciences Foundation unterstützt.
