Die adjuvante Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) mit einer Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (mEGFR) des Stadiums IB bis IIIA mit Osimertinib mit oder ohne adjuvante Chemotherapie verbesserte in der placebokontrollierten ADAURA-Studie das Gesamtüberleben (engl. overall survival, OS) der Patienten dramatisch, berichtete Professor Dr. Roy S. Herbst vom Krebszentrum der Yale Universität in New Haven (Connecticut, USA) [1].
Dieser Endpunkt sei sehr wichtig für viele Zulassungsbehörden, sagte er. Nicht überall war der in der ADAURA-Studie bereits gezeigte Vorteil im krankheitsfreien Überleben (engl. disease-free survival, DFS) ausreichend gewesen für eine Zulassung in dieser Indikation [2]. Die letzte Aktualisierung der DFS-Ergebnisse ergab mit dem 3.-Generations-EGFR-Inhibitor Osimertinib eine 83%ige Reduktion des Risikos für eine erneut auftretende Erkrankung oder Tod [3]. Das mediane DFS in der Osimertinib-Gruppe lag bei 65,8 Monaten, in der Placebogruppe bei 28,1 Monaten.
ADAURA-Studie
Anlässlich der Jahrestagung 2023 der Amerikanischen Krebsgesellschaft ASCO stellte Herbst die 5-Jahres-OS-Ergebnisse der global durchgeführten Phase-III-Studie ADAURA vor [1]. Für die Studie wurden erwachsene Patienten in gutem Allgemeinzustand mit einem komplett resezierten NSCLC im Stadium IB, II oder IIIA rekrutiert, die eine EGFR-Mutation (ex19del oder L858R) aufwiesen.
Sie erhielten im Verhältnis 1:1 randomisiert über maximal drei Jahre oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder dem Erfüllen definierter Abbruchkriterien entweder Osimertinib in einer Dosis von 80 mg/Tag oder Placebo. Eine adjuvante Chemotherapie war erlaubt. Etwa 60% der Patienten beider Studienarme hatten vor Einschluss bereits eine solche adjuvante Therapie erhalten.
Relatives Sterberisiko um 51% gesenkt
Die finalen OS-Analyse nach median mehr als 60 Monaten belegte bei Patienten mit Stadium II/IIIA-Erkrankung ein um 51% reduziertes relatives Sterberisiko bei Therapie mit Osimertinib (Hazard Ratio [HR] 0,49; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,33–0,73; p<0,0001). In der Verumgruppe lebten nach fünf Jahren noch 85% der Patienten, in der Placebogruppe 73%. Der Median des OS war in beiden Gruppen noch nicht erreicht. Über alle Stadien hinweg (IB/II/IIIA) war das Sterberisiko mit Osimertinib ebenfalls um 51% reduziert (HR 0,49; 95% KI 0,34–0,70; p<0,0001), die 5-Jahresüberlebensrate lag mit Osimertinib bei 88%, mit Placebo bei 78%.
Der OS-Vorteil zugunsten von Osimertinib ließ sich auch in den vorab definierten Subgruppen zeigen und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Art der Mutation, Rauchstatus oder Erhalt einer adjuvanten Chemotherapie. Dass fast 90% der Patienten in der Placebogruppe irgendwann ebenfalls einen EGFR-Inhibitor erhalten hatten, hat den deutlichen OS-Vorteil in der Studie nicht beeinträchtigt.
Toxizität der adjuvanten EGFR-Hemmung
Neue Sicherheitssignale für Osimertinib gegenüber früheren Analysen der ADAURA-Studie oder anderen Studien mit Osimertinib berichtete Herbst nicht. Unerwünschte Ereignisse (UE) des Grads ≥3 traten im Osimertinib-Arm bei 23% und im Placebo-Arm bei 14% der Patienten auf. Zu einem Therapieabbruch kam es wegen UE bei 13% der Patienten im Osimertinib- und 3% der Patienten im Placebo-Arm.
Fazit
ADAURA ist die erste weltweit durchgeführte Phase-III-Studie, die bei Patienten mit EGFR-mutiertem reseziertem NSCLC sowohl eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des DFS als auch des OS zeigte. Die aktuellen Ergebnisse werden den Zugang zu dieser zielgerichteten Therapie verbreitern, ist Herbst überzeugt.
Entscheidend ist, dass die Patienten mit resektablem NSCLC vor Beginn der Therapie auf eine EGFR-Alteration getestet werden, um diesen prädiktiven Biomarker für die Osimertinib-Therapie zu identifizieren. Er plädierte dafür, diesen bislang besten EGFR-Hemmer frühzeitig in der Therapie mit kurativer Intention einzusetzen und nicht erst, wenn die Erkrankung fortgeschritten oder gar metastasiert ist.
Perspektiven
Die Population der ADAURA-Studie soll hinsichtlich des Effekts der adjuvanten Osimertinib-Therapie auf das OS weiter nachbeobachtet werden. Auch potenzielle pradiktive Biomarker sollen untersucht werden. Außerdem laufen Phase-III-Studien mit dem EGFR-Inhibitor zur neoadjuvanten Therapie beim resektablen mEGFR-NSCLC Stadium IIB-IIIA und zur adjuvanten Therapie im Stadium IA sowie eine Phase-II-Studie zu einer fünfjährigen adjuvanten Therapie im Stadium II-IIIb.
Die Studie ADAURA ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02511106 registriert. Sie wurde von AstraZeneca finanziert. Die OS-Ergebnisse wurden parallel zur Präsentation anlässlich der ASCO Jahrestagung 2023 im New England Journal of Medicine publiziert [4].
