Die italienische Studiengruppe GIMEMA (Abkürzung für Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto) prüft in der einarmigen Phase-II-Studie D-ALBA die Erstlinientherapie mit Dasatinib (plus Glukokortikoid) und anschließend zwei Zyklen Blinatumomab bei erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL). Anlässlich der Veranstaltung Acute Leukemias XVIII diskutierte Studienleiter Professor Dr. Robin Foà von der Abteilung für Hämatologie der Sapienza-Universität in Rom, was bei der chemotherapiefreien Behandlung zu beachten ist und stellte die aktualisierten Langzeit-Überlebensdaten vor [1].
Design der D-ALBA-Studie
An der Studie nahmen 63 Erwachsene mit neu diagnostizierter PH+ ALL teil. Das Alter war nach oben nicht beschränkt [2]. Die Behandlung wurde mit einer siebentätigen Vorbehandlung mit einem Glukokortikoid begonnen und mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Dasatinib (140 mg/Tag) kombiniert mit dem Steroid fortgesetzt, wobei die Steroidgabe an Tag 31 beendet wurde.
Alle Patienten erhielten als ZNS-Prophylaxe von Beginn an Levetiracetam (500 mg zweimal täglich). 85 Tage nach Beginn der Therapie erfolgte die Beurteilung des Ansprechens. Anschließend erhielten alle Patienten Blinatumomab, wobei diese Therapie bei guter Tolerabilität bis maximal fünf Zyklen insgesamt fortgesetzt werden konnte.
Primärer Endpunkt der Studie war die Rate des molekularen Ansprechen nach zwei Zyklen Blinatumomab, definiert als komplettes molekulares Ansprechen (CMR) und ein Ansprechen mit einem minimalen Residuum (engl. minimal residual disease, MRD) unterhalb der quantitativen Erfassungsgrenze.
Molekulares Ansprechen steigt im Verlauf an
An Tag 85 lag die Rate des molekularen Ansprechens bei 29% und stieg dann nach dem zweiten Zyklus Blinatumomab auf 60% und nach dem vierten Zyklus auf 81% an [3]. Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 47 Monaten betrug die auf vier Jahre bezogene Rate des krankheitsfreien Überlebens (engl. disease-free survival, DFS) laut Foà 75,5%, die 4-Jahres-Rate des Gesamtüberlebens (engl. overall survival, OS) 80%.
Dabei wurden 50% der Patienten ausschließlich mit Dasatinib und Blinatumomab behandelt, betonte er bei der Vorstellung dieser noch nicht publizierten Ergebnisse. Für Patienten mit einem molekularen Ansprechen an Tag 85 lag die DFS-Rate sogar bei 100%, bei den übrigen bei 68,2%.
Ikarus-Mutation ist relevant, alloSZT nicht
Signifikant schlechter schnitten Patienten ab, die eine Mutation im Ikarus-Gen aufwiesen. Bei Nachweis von IKZF1 alleine lag die 4-Jahres-DFS-Rate bei 74%, bei IKZF1 in Kombination mit anderen IKZF-Mutationen bei 45,5%. Bei Patienten, die eine allogene Stammzelltransplantation (alloSZT) erhalten hatten, war die DFS-Rate nicht signifikant höher als ohne diese Therapie (89,1% vs. 70,1%; p=0,13). Auch die OS-Rate war mit und ohne alloSZT vergleichbar (71,1% vs. 73,4%; p=0,76). Die behandlungsassoziierte Mortalität bei alloSZT lag bei 12,5%, wenn die Prozedur in der ersten kompletten hämatologischen Remission durchgeführt worden war, und bei 13,7% über alle transplantierten Patienten hinweg. Schon zuvor war berichtet worden, dass eine alloSZT das Überleben der Patienten nicht verbessert, wenn sie bei einer TKI-Therapie nach drei Monaten eine komplette molekulare Remission erreicht hatten [4].
Fazit
Foà resümierte, dass die chemotherapiefreie Induktion und Konsolidierung prinzipiell für alle Altersgruppen machbar ist und bei entsprechendem Management mit relativ wenig Toxizität einhergeht. In der COVID-19-Pandemie war dieser Ansatz von besonderem Vorteil, weil die Patienten wenig hospitalisiert, sondern überwiegend ambulant behandelt werden konnten, betonte er [5]. Eine Subgruppe mit Bedarf nach anderen Therapieoptionen sind die Patienten mit mehreren Ikarus-Mutationen. Aktuell wird das Auftreten von ZNS-Manifestationen in der Studie ausgewertet.
Die Studie ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02744768 registriert. Sie wurde von der GIMEMA finanziert.
