In Tumoren und autoreaktiven Immunzellen sind bestimmte Kinasen meist konstitutiv aktiv und fördern somit eine ligandenunabhängige Proliferation. Durch Hemmung der Kinaseaktivität kann das Tumorwachstum oder das Auftreten von Autoimmunreaktionen reduziert werden.
Kinaseinhibitoren: Übersicht
Die Entwicklung spezifischer Kinaseinhibitoren hat sowohl die Onkologie als auch die Immunologie revolutioniert. Das individuelle Indikationsgebiet erschließt sich in der Regel aus der Kinase, die von dem jeweiligen Inhibitor targetiert wird. Die Vielzahl humaner Kinasen bietet ein breites Anwendungsspektrum für Kinaseinhibitoren im Bereich der Tumor- und Immuntherapie.
Um Differenzierungs- oder Wachstumssignale auf zellulärer Ebene zu prozessieren und schließlich bis auf Transkriptionsebene weiterzuleiten zu können, stehen vielfältige Signalwege zur Verfügung. Zentrale Schaltstellen, die diese Signalwege regulieren, sind unter anderem Phosphorylierungsmuster auf Proteinebene. Durch die negative Ladung der Phosphatgruppe kann eine Konformationsänderung der phosphorylierten Proteine induziert werden, welche nachgeschaltete Protein-Protein-Interaktionen triggert. Diese Interaktionen können wiederum erneut zu Phosphorylierungen führen, die die Signalkaskade aufrechterhalten.
Verantwortlich für die Phosphorylierung von Proteinen sind spezielle Enzyme, die Kinasen. Kinasen können zellulär oder transmembranär (Rezeptor-Tyrosinkinasen, RTK) lokalisiert sein. Im Allgemeinen verfügen Kinasen über eine Ligandenbindungsdomäne (LBD) für den übergeschalteten Stimulus und eine Domäne mit Kinaseaktivität, welche die ATP-abhängige Übertragung einer Phosphatgruppe an das Substrat mit Serin-, Threonin-, oder Tyrosinrest auslöst. Kinasen regulieren somit die Prozessierung von ligandenabhängigen Differenzierungs- und Wachstumssignalen.
In Tumorzellen können Kinasen durch Mutationen konstitutiv und ligandenunabhängig aktiv sein, was dazu führt, dass proliferative Signalwege dauerhaft aktiviert sind und ein unkontrolliertes Wachstum erfolgt. Kinaseinhibitoren können diese überaktiven Signalwege inhibieren, indem sie an einzelnen Schaltstellen der Signalkaskade die Phosphorylierung auf Targetproteine verhindern und somit die Signalweiterleitung unterbrechen. Folglich kann ihr therapeutischer Einsatz eine Tumorprogression und Metastasierung hemmen.
Im Bereich der Immuntherapie hemmen Kinaseinhibitoren die Proliferation autoreaktiver Immunzellen und führen dadurch zur Linderung autoimmunbedingter Beschwerden.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Kinaseinhibitoren zählen:
Im Allgemeinen ist der Einsatz von Kinaseinhibitoren kontraindiziert, wenn Überempfindlichkeiten gegen den jeweiligen Wirkstoff oder sonstige Bestandteile der Formulierung vorliegen. Darüber hinaus können Kinaseinhibitoren wirkstoffabhängig auch bei aktiver Tuberkulose oder schwerwiegenden Infektionen sowie Leberinsuffizienz und Schwangerschaft kontraindiziert sein.
Die bestehenden Therapiealternativen richten sich jeweils nach Erkrankung, Erkrankungsstadium sowie patientenindividuellen Faktoren.
*Multikinaseinhibitoren
Viele Kinaseinhibitoren unterliegen einer zusätzlichen individuellen Überwachung. Die betroffenen Präparate sind mit dem schwarzen Dreieck gekennzeichnet (Arzneimittel, die eine zusätzliche Überwachung erfordern).
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