Risiko kognitiver Erkrankungen durch Mutationen eines Kalziumkanals
Genetische Untersuchungen haben wiederholt gezeigt, dass Varianten im CACNA1C-Gen, welches für die α1-Untereinheit des LTCC (L-Typ-Kalziumkanals [L-type calcium channel]) Cav1.2 kodiert, das Risiko für kognitive Defizite und psychische Erkrankungen erhöhen. Dies betrifft vor allem die Funktion des dlPFC (dorsolateralen präfrontalen Kortex [dorsolateral preforntal cortex]), der entscheidend für das Arbeitsgedächtnis und abstraktes Denken ist.
CACNA1C und Risiko für psychische Erkrankungen
Veränderungen in CACNA1C stehen in Zusammenhang mit Arbeitsgedächtnisstörungen und erhöhen das Risiko für Schizophrenie, bipolare Störung, posttraumatische Belastungsstörung und Alzheimer. Warum diese Kanäle entscheidend für die Kognition sind und ob sie die Schicht III-Pyramidenzellen im dorsolateralen präfrontalen Kortex beeinflussen, die besonders anfällig für kognitive Störungen sind, war bisher jedoch nicht bekannt.
Studie untersucht Varianten im CACNA1C und Risiko kognitiver Störungen
Bei menschlichen und nicht-menschliche Primaten wurden transkriptomische Analysen von Pyramidenzellen im dlPFC durchgeführt. Zusätzlich wurden Proteinexpressionen und -interaktionen, die neuronale Feuerungsrate während Arbeitsgedächtnisaufgaben und die Leistung des Arbeitsgedächtnisses nach pharmakologischen Behandlungen untersucht.
Konstellation von kalziumbezogenen Signalmolekülen identifiziert
Die Studie zeigte, dass speziell drei Untergruppen glutamaterger Pyramidenzellen in den oberflächlichen Schichten des dlPFC, die eine zentrale Rolle in der neuronalen Aktivität bei Arbeitsgedächtnisaufgaben spielen, eine erhöhte Expression einer Gruppe kalziumbezogener Proteine aufweisen. Zu diesen gehören CALB1 (Calbindin), Cav1.2 (CACNA1C), der NMDA-Rezeptor GluN2B (GRIN2B) und der SK3-Kaliumkanal (KCNN3).
LTCC-Aktivität beeinflusst kognitive Leistung
Es wurde festgestellt, dass sowohl eine Blockade als auch eine übermäßige Aktivierung der LTCC die neuronale Feuerungsrate reduzierten, was die kognitive Leistung beeinträchtigte.
Übermäßige Aktivität von Cav1.2 beeinträchtigt kognitive Funktion
Cav1.2-Kanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Stressreaktion im Herzen, indem sie durch β1-Adrenozeptor-Aktivierung die Kalziumfreisetzung anregen. Ihre Funktion im dlPFC wurde untersucht, um zu verstehen, warum CACNA1C-Varianten mit kognitiven Defiziten verbunden sind.
Bei Stressinduktion der Probanden zeigte eine Vorbehandlung mit einem β1-AR-Antagonisten oder einem LTCC-Blocker Schutz vor stressbedingten Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses, was die Rolle von Cav1.2 bei der kognitiven Funktion des dlPFC bestätigt.
Kalzium-Signalmoleküle beeinflussen LTCC-Öffnung und somit kognitive Funktion
Die drei kalziumbezogenen Signalmoleküle sind in der Nähe des kalziumspeichernden glatten endoplasmatischen Retikulums in den Dornfortsätzen lokalisiert. Die Öffnung von LTCC ist notwendig, um neuronale Aktivität aufrechtzuerhalten. Doch hohe Kalziumkonzentrationen, wie sie unter Stress auftreten, reduzieren diese neuronale Aktivität und beeinträchtigen das Arbeitsgedächtnis.
Dies könnte erklären, warum sowohl Funktionsverlust- als auch Funktionsgewinn-Mutationsvarianten von CACNA1C mit beeinträchtigter Kognition und einem erhöhten Risiko für psychische Störungen in Verbindung stehen.
Toxische Kalziumlevel als Risiko für Neuropathologien
Da bekannt ist, dass toxische Kalziumlevel zur Atrophie von Nervengewebe sowie zu Tau- und Amyloidpathologien beitragen, würden Neuronen mit erhöhtem Kalziumaufkommen ein Risiko für Neuropathologie darstellen, wenn die kalziumpuffernden Effekte von Calbindin durch Alter und/oder Entzündung verloren gehen.
Der Schutz dieser Neuronen wäre daher eine hilfreiche Strategie, um eine gesunde kognitive Funktion zu erhalten.
