Abatacept

Anwendung

Abatacept ist in Kombination mit Methotrexat bei Erwachsenen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Dabei ist es indiziert zur:

1. Behandlung der mäßigen bis schweren rheumatoiden Arthritis, wenn vorangegangene Behandlung mit mindestens einem modifizierenden Antirheumatikum (einschließlich Methotrexat oder eines TNF-α-Inhibitors) unbefriedigend waren und
2. Behandlung einer hochaktiven und progressiven rheumatoiden Arthritis, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt wurde.

Alleine oder in Kombination mit Methotrexat ist Abatacept bei Erwachsenen auch zur Therapie der aktiven Psoriasis-Arthritis indiziert, wenn vorangegangene Behandlung mit DMARDs einschließlich Methotrexat nicht Erfolg bringend waren.

Darüber hinaus kann der Wirkstoff in Kombination mit Methotrexat zur Behandlung der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) bei Kindern ab 6 Jahren und Jugendlichen angewendet werden. Abatacept ist für die Therapie von mäßigen bis schweren aktiven Formen der JIA vorgesehen, die auf andere DMARDs einschließlich mindestens eines TNF-Inhibitors nicht ausreichend ansprechen.

Wirkmechanismus

Abatacept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens-4 (CTLA-4) und einem modifizierten Fc-Teil des humanen Immunglobulins G1 (IgG1) besteht. Abatacept bindet auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen an CD80 und CD86 und moduliert dadurch selektiv den costimulatorischen Signalweg, der für die Aktivierung der T-Lymphozyten erforderlich ist. Dabei beeinträchtigt Abatacept die Antwort von naiven T-Lymphozyten stärker als die von T-Gedächtniszellen. In vitro konnte die durch Abatacept abgeschwächte Aktivierung von humanen T-Lymphozyten als verminderte Proliferation und Zytokin-Produktion nachgewiesen werden. Abatacept verringert die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten und verändert damit den Entzündungsverlauf.

Pharmakokinetik

Nach mehreren intravenösen Infusionen (an Tag 1, 15, 30 und anschließend alle 4 Wochen) zeigte sich bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in einem Dosisbereich von 2 mg/kg bis 10 mg/kg ein proportional zur Dosis verlaufender Anstieg der Cmax und der AUC. Die mittlere terminale Halbwertszeit bei einer Dosis von 10 mg/kg wird mit 13,1 Tage (Bereich 8 bis 25 Tage) angegeben. Als mittleres Verteilungsvolumen wurde 0,07 l/kg ermittelt und die systemische Clearance wird mit ca. 0,22 ml/h/kg angegeben.

Eine systemische Akkumulation von Abatacept bei fortgesetzter wiederholter Anwendung von 10 mg/kg in monatlichen Abständen ist nicht beobachtet worden.

Pharmakokinetische Populationsanalysen deuten darauf hin, dass es mit steigendem Körpergewicht eine Tendenz zu einer höheren Abatacept-Clearance gibt. Alter und Geschlecht (nach Korrektur für Körpergewicht) hatten dagegen keine Auswirkungen auf die Clearance. Methotrexat, NSARs, Kortikosteroide und TNF-Antagonisten zeigten keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance. Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Abatacept wurden nicht durchgeführt.

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA)

Bei JIA-Patienten im Alter von 6-17 Jahren liegt eine höhere körpergewichtsbezogenen Clearance und ein höheres Verteilungsvolumen als bei Erwachsenen vor. Als Ergebnis ist die systemische Exposition von Abatacept niedriger als bei Erwachsenen.

Dosierung

Die Behandlung erfolgt als 30-minütige intravenöse Infusion und muss von einem erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden.

Die Dosierung erfolgt abhängig vom Körpergewicht (etwa 10 mg/kg). Dabei soll sie bei Erwachsenen mit einem Körpergewicht unterhalb von 60 kg 500 mg betragen, bei einem Körpergewicht von 60-100 kg 750 mg und bei einem Körpergewicht >100 kg 1000mg. Die Maximaldosis von 1000 mg sollte nicht überschritten werden. Kinder und Jugendliche, die weniger als 75 kg wiegen, erhalten 10mg/kg Körpergewicht. Diejenigen, die 75 kg und mehr wiegen, erhalten eine Dosis entsprechend dem Erwachsenenschema.

Abatacept sollte bei Erwachsenen und bei Kindern/Jugendlichen zwei und vier Wochen nach der ersten Infusion erneut angewendet werden und anschließend alle 4 Wochen.

Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Infektionen der oberen Atemwege (einschließlich Sinusitis).

Im Folgenden sind die beobachteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien und seit der Markteinführung von Abatacept nach ihrer Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig:

• Infektionen der oberen Atemwege.

Häufig:

• Infektionen der unteren Atemwege
• Pneumonie
• Husten
• Harnwegsinfekte
• Herpesinfektionen
• Influenza
• Kopfschmerzen
• Benommenheit
• Hypertonie
• Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe
• Dyspepsie
• Geschwürbildung im Mundbereich
• aphtöse Stomatitis
• Leberfunktionsstörungen, erhöhte Transaminasen
• Hautausschlag, Dermatitis
• Fatigue, Asthenie.

Gelegentlich:

• Zahninfektionen
• Onychomykose
• Sepsis
• muskuloskeletale Infektionen
• Hautabszesse
• Pyelonephritis
• Rhinitis
• Ohreninfektionen
• Basalzellkarzinome
• Papillom der Haut
• Thrombozytopenie, Leukopenie
• Überempfindlichkeit
• Depressionen, Angstgefühl
• Schlafstörungen
• Migräne
• Parästhesie
• Konjunktivitis, trockene Augen
• reduzierte Sehschärfe
• Vertigo
• Herzklopfen, Tachykardie, Bradykardie
• Hypotonie
• Hitzewallungen, Flush
• Vaskulitis
• Verschlechterung einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung, Bronchospasmus
• Dyspnoe
• Gastritis
• erhöhte Neigung zu Blutergüssen
• trockene Haut, Pruritus, Urtikaria, Psoriasis, Akne, Erythem
• Alopezie
• Hyperhidrosis
• Arthralgie, Schmerzen in den Gliedmaßen
• Amenorrhoe, Menorrhagie
• grippeähnliche Beschwerden
• Gewichtszunahme.

Selten:

• Tuberkulose
• Bakteriämie
• gastrointestinale Infektionen
• Beckenentzündung
• Lymphom
• bösartige Neubildungen der Lunge
• Plattenepithelkarzinom
• Kombination mit TNF-Antagonisten
  Es liegen begrenzte Erfahrungen in der Anwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Antagonisten vor. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Abatacept und mit TNF-Antagonisten behandelt wurden, kam es zu mehr Infektionen (auch zu mehr schwerwiegenden) als bei Patienten, die nur mit TNF-Antagonisten behandelt wurden. Die gleichzeitige Behandlung mit Abatacept und einem TNF-Antagonisten wird nicht empfohlen.
   
• Kombination mit anderen Arzneimitteln
  Methotrexat, NSARs und Kortikosteroiden zeigten in pharmakokinetischen Untersuchungen keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance. Keine größeren Sicherheitsbedenken gab  es bei der Anwendung von Abatacept in Kombination mit Sulfasalazin, Hydroxychloroquin oder Leflunomid.
   
• Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinträchtigen
  Gleichzeitige Anwendung von Abatacept und immunsuppressiven bzw. immun-modulatorischen Biologika könnte die Wirkung von Abatacept auf das Immunsystem potenzieren. Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatazept in Kombination mit Anakinra oder Rituximab zu beurteilen.
   
• Impfungen
  Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit, sollten Lebendvakzine nicht gleichzeitig mit Abatacept oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen gegeben werden. Arzneimittel, die wie Abatacept auf das Immunsystem wirken, können die Wirksamkeit mancher Immunisierungen schwächen. Daten aus klinischen Studien mit Influenza- oder Pneumokokkenimpfstoff deuten darauf hin, dass Abatacept zwar die Effektivität der Immunantwort abschwächen kann, aber die Fähigkeit, eine positive Immunantwort zu entwickeln, nicht signifikant hemmt.

Wechselwirkungen

• Kombination mit TNF-Antagonisten
  Es liegen begrenzte Erfahrungen in der Anwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Antagonisten vor. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Abatacept und mit TNF-Antagonisten behandelt wurden, kam es zu mehr Infektionen (auch zu mehr schwerwiegenden) als bei Patienten, die nur mit TNF-Antagonisten behandelt wurden. Die gleichzeitige Behandlung mit Abatacept und einem TNF-Antagonisten wird nicht empfohlen.
   
• Kombination mit anderen Arzneimitteln
  Methotrexat, NSARs und Kortikosteroiden zeigten in pharmakokinetischen Untersuchungen keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance. Keine größeren Sicherheitsbedenken gab  es bei der Anwendung von Abatacept in Kombination mit Sulfasalazin, Hydroxychloroquin oder Leflunomid.
   
• Kombination mit anderen Arzneimitteln, die das Immunsystem beeinträchtigen
  Gleichzeitige Anwendung von Abatacept und immunsuppressiven bzw. immun-modulatorischen Biologika könnte die Wirkung von Abatacept auf das Immunsystem potenzieren. Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatazept in Kombination mit Anakinra oder Rituximab zu beurteilen.
   
• Impfungen
  Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit, sollten Lebendvakzine nicht gleichzeitig mit Abatacept oder innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen gegeben werden. Arzneimittel, die wie Abatacept auf das Immunsystem wirken, können die Wirksamkeit mancher Immunisierungen schwächen. Daten aus klinischen Studien mit Influenza- oder Pneumokokkenimpfstoff deuten darauf hin, dass Abatacept zwar die Effektivität der Immunantwort abschwächen kann, aber die Fähigkeit, eine positive Immunantwort zu entwickeln, nicht signifikant hemmt.

Kontraindikation

Abatacept ist kontraindiziert bei:

• einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• schweren und unkontrollierten Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen.

Schwangerschaft

Hinreichende Daten für die Verwendung von Abatacept bei Schwangeren liegen nicht vor. Abatacept darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit dem Wirkstoff und bis zu 14 Wochen nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Bei Frauen, die während der Schwangerschaft mit Abatacept behandelt werden, kann ein Passieren des Wirkstoffs über die Plazentaschranke nicht ausgeschlossen werden. Infolgedessen ist ein erhöhtes Infektionsrisiko für den Säugling möglich. Säuglinge, die in utero mit Abatacept in Kontakt kamen, sollten bis zu 14 Wochen nach der letzten Behandlung der Mutter nicht mit Lebendvakzinen geimpft werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abatacept beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten ist jedoch ein Übergang in die Muttermilch gezeigt worden. Während einer Behandlung mit dem Wirkstoff und bis zu 14 Wochen nach der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Abatacept hat keinen bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Sollten jedoch Benommenheit und reduzierte Sehschärfe (häufige bzw. gelegentliche Nebenwirkungen) auftreten, ist die aktive Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

Hinweise

Weitere Details zu diesem Wirkstoff können Sie der Fachinformation entnehmen.