Abemaciclib

Anwendung

Der CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib (Verzenios) ist indiziert zur Behandlung von Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem Brustkrebs.
Brustkrebs im frühen Stadium

• In Kombination mit einer endokrinen Therapie für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem, nodal-positivem Brustkrebs im frühen Stadium mit einem hohen Rezidivrisiko
• Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Aromatasehemmer-Therapie mit einem GnRH-Analogon kombiniert werden Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• Behandlung von Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrine Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie
• Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem GnRH-Analogon kombiniert werden

Anwendungsart

Abemaciclib ist als Filmtablette (50, 100, 150 mg) erhältlich. Diese sollten im Ganzen geschluckt werden (also vor dem Schlucken nicht kauen, zerdrücken oder zerteilen). Zerbrochene, gerissene oder anderweitig beschädigte Tabletten dürfen nicht eingenommen werden.

Außerdem sollte Abemaciclib jeden Tag möglichst zu den gleichen Uhrzeiten aber nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft eingenommen werden.

Im Allgemeinen sollte die Behandlung mit Abemaciclib von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt und überwacht werden.

Wirkmechanismus

Abemaciclib ist ein selektiver und potenter Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und 6, die von elementarer Bedeutung für die Zellzyklusprogression und Zellproliferation sind. Die Kinasen CDK4/6 werden durch Bindung an D-Cycline aktiviert.

Die entstehenden, aktivierten Cyclin-D-CDK4/6-Komplexe phosphorylieren das Retinoblastom-Protein (pRb), ein Tumorsuppressor-Protein, welches daraufhin von E2F Transkriptionsfaktoren abdissoziiert.

Die Freisetzung dieser Transkriptionsfaktoren induziert unter anderem die Expression von Cyclin E und folglich den Übergang von der G1-Phase in die S-Phase. Dieser Zellzyklusfortschritt wird durch CDK4/6-Inhibitoren wie Abemaciclib unterbunden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Abemaciclib wird langsam resorbiert mit einer t_max von 8 Stunden und einer mittleren absoluten Bioverfügbarkeit von etwa 45%.
• Im therapeutischen Dosierungsbereich von 50-200 mg ist der Anstieg von Plasmaexposition (AUC) und c_max etwa proportional zur Dosis.
• Der Steady State wird nach wiederholter, 2x täglicher Gabe innerhalb von 5 Tagen erreicht.
• Abemaciclib akkumuliert mit einem geometrischen Mittel des Akkumulationsquotienten von 3,7 (58% CV) bezogen auf c_max bzw. 5,8 (65% CV) bezogen auf AUC.
• Eine fettreiche Mahlzeit steigert die kombinierte AUC von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten um 9% und die c_max um 26% (diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft, weshalb Abemaciclib unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann).

Verteilung

• Abemaciclib zeigt bei Menschen eine hohe Plasmaproteinbindung (mittlerer gebundener Anteil etwa 96% bis 98%).
• Das geometrische mittlere systemische Verteilungsvolumen beträgt etwa 750 L (69% CV), was auf eine Verteilung von Abemaciclib im Gewebe schließen lässt.
• Die Konzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten in der Zerebrospinalflüssigkeit sind vergleichbar mit den ungebundenen Plasmakonzentrationen.

Metabolismus

• Der hepatische Metabolismus ist der Hauptweg der Clearance von Abemaciclib.
• Die Metabolisierung von Abemaciclib zu diversen Metaboliten erfolgt primär über CYP3A4.
• Die primäre Biotransformation ist die Hydroxylierung zu einem Metaboliten, der mit einer AUC von 77% des Ausgangsarzneimittels zirkuliert.
• Darüber hinaus zirkulieren N-Desethyl- und N-Desethylhydroxy-Metaboliten bei AUCs, die 39% bzw. 15% des Ausgangsarzneimittels ausmachen.
• Diese zirkulierenden Metaboliten sind mit einer ähnlichen Stärke wie Abemaciclib aktiv.

Elimination

• Das geometrische Mittel der hepatischen Clearance (CL) von Abemaciclib beträgt 21,8 L/h (39,8% CV).
• Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Abemaciclib bei Patienten beträgt 24,8 Stunden (52,1% CV).
• Etwa 81% der Dosis werden über den Stuhl und 3,4% über den Urin ausgeschieden.
• Der größte Teil der über den Stuhl eliminierten Dosis besteht aus Metaboliten.

Eingeschränkte Leberfunktion

• Abemaciclib wird in der Leber metabolisiert.
• Eine leicht oder mittelschwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B) hat keinen Einfluss auf die Abemaciclib-Exposition.
• Bei Studienteilnehmern mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse C) erhöhte sich die AUC0-∞ von Abemaciclib und das der Aktivität angepasste ungebundene Abemaciclib mit seinen aktiven Metaboliten um das 2,1-fache bzw. 2,4-fache, wobei die Halbwertszeit von Abemaciclib von 24 auf 55 Stunden stieg.

Dosierung

• Empfohlene Tagesdosis in Kombination mit endokriner Therapie: 2x täglich 150 mg Abemaciclib
• Für das in Kombination verwendete endokrine Arzneimittel ist die Dosierungsempfehlung der entsprechenden Fachinformation zu berücksichtigen.

Dauer der Behandlung

• Brustkrebs im frühen Stadium: Die Einnahme von Abemaciclib sollte ohne Unterbrechung für 2 Jahre erfolgen oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität.
• Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs: Die Einnahme von Abemaciclib sollte ohne Unterbrechung fortgeführt werden, solange die Patientin klinisch von der Therapie profitiert oder bis zum Auftreten einer nicht-akzeptablen Toxizität.
• Wenn die Patientin sich übergibt oder eine Dosis auslässt, sollte sie angewiesen werden, die nächste Dosis wie ursprünglich geplant einzunehmen, wobei eine zusätzliche Dosis nicht eingenommen werden sollte.

Dosisanpassung

• Einige Nebenwirkungen erfordern möglicherweise vorübergehende Dosisunterbrechungen/Dosisverzögerungen und/oder Dosisreduzierungen oder den dauerhaften Abbruch der Behandlung (siehe Empfehlungen der Tabellen 1-7 in der Fachinformation).
• Beispiel Dosisanpassung: 1. Dosisreduktion auf 100 mg/2x täglich und 2. Dosisreduktion auf 50 mg/2x täglich
• Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich, bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wird eine Reduktion der Dosierungsfrequenz auf eine 1x tägliche Einnahme empfohlen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Abemaciclib umfassen:

• Diarrhö
• Infektionen
• Neutropenie
• Leukopenie
• Anämie
• Fatigue
• Übelkeit und Erbrechen
• Alopezie
• Verminderter Appetit

Von den häufigsten Nebenwirkungen traten Ereignisse Grad ≥ 3 mit einer Häufigkeit von weniger als 5% auf (mit Ausnahme von Neutropenie, Leukopenie und Diarrhö).

Wechselwirkungen

Abemaciclib wird maßgeblich durch CYP3A4 metabolisiert, weshalb einige Wechselwirkungen möglich und zu berücksichtigen sind.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib

• Wirkung von CYP3A-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentration von Abemaciclib erhöhen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3,4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition von Abemaciclib und einem 2,5-fachen Anstieg der kombinierten, freien, der Aktivität angepassten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten.
• Die gleichzeitige Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Posaconazol oder Voriconazol) mit Abemaciclib ist daher zu vermeiden. Wenn die Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von Abemaciclib unter einer genauen Beobachtung hinsichtlich Toxizität zu reduzieren.  Es ist keine Dosisanpassung bei Patientinnen erforderlich, die mit moderaten oder schwachen CYP3A4- Inhibitoren behandelt werden, wobei jedoch eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen von Toxizität erfolgen sollte.
• Wirkung von CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin führte zu einem Absinken der Plasma-Konzentration von Abemaciclib um 95% und der freien, der Aktivität angepassten Plasma-Konzentration von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten gemessen an AUC0-∞ um 77%. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut) ist aufgrund des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Abemaciclib zu vermeiden.

Wirkungen von Abemaciclib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

• Abemaciclib und seine aktiven Hauptmetaboliten hemmen die renalen Transporter OCT2 (Organic Cation Transporter 2), MATE1 (Multidrug and Extrusion Toxin Protein) und MATE2-K.
• In vivo können Interaktionen von Abemaciclib mit klinisch relevanten Substraten dieser Transporter wie Dofetilid oder Kreatinin auftreten.
• In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie von Metformin (Substrat von OCT2, MATE1 und 2) mit 400 mg Abemaciclib konnte eine geringe aber klinisch nicht relevante Erhöhung (37%) der Plasma-Exposition von Metformin beobachtet werden (Untersuchungen zufolge kann dies auf eine verminderte Nierensekretion bei unveränderter glomerulärer Filtration zurückgeführt werden).
• Bei gesunden Probanden führt die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib und dem P-Glycoprotein (P-gp) Substrat Loperamid zu einem Anstieg der Plasma-Exposition von Loperamid um 9% gemessen an AUC0-∞ sowie um 35% gemessen an c_max (dies wird nicht als klinisch relevant angesehen).
• Allerdings könnten Interaktionen zwischen Abemaciclib und Substraten dieser Transporter mit enger therapeutischer Breite (wie etwa Digoxin oder Dabigatranetexilat) auftreten, da in vitro eine Hemmung des P-gp und des BRCP (Breast Cancer Resistance Protein) durch Abemaciclib beobachtet werden konnte.
• In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs gab es keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen.
• Es ist derzeit nicht bekannt, ob Abemaciclib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva vermindern kann.

Kontraindikationen

Abemaciclib ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Abemaciclib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigen eine Reproduktionstoxizität. Die Anwendung von Abemaciclib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abemaciclib in die Muttermilch übertritt. Ein Risiko für Neugeborene oder Kleinkinder kann daher nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollen während der Behandlung mit Abemaciclib nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Abemaciclib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der Wirkstoff kann zu Fatigue führen, weshalb Patienten beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein sollten.

Anwendungshinweise

Neutropenie

• Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhalten, kann eine Neutropenie auftreten.
• Bei Neutropenie Grad 3 oder 4 werden Dosisanpassungen empfohlen.
• Tödliche Ereignisse in Folge neutropenischer Sepsis traten bei < 1% der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auf.
• Patientinnen sollten angewiesen werden, das Auftreten von Fieber ihrem Arzt zu melden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

• Bei Patientinnen unter Abemaciclib in Kombination mit endokriner Therapie wurden Infektionen mit einer höheren Häufigkeit berichtet als bei Patientinnen, die mit endokriner Therapie behandelt wurden.
• Bei Patientinnen unter Abemaciclib wurden Lungeninfektionen ohne gleichzeitige Neutropenie berichtet.
• Tödliche Ereignisse traten bei < 1% der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs auf.
• Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht und entsprechend behandelt werden.

Venöse Thromboembolie

• Bei Patientinnen unter Abemaciclib in Kombination mit einer endokrinen Therapie wurden venöse Thromboembolien berichtet.
• Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von tiefer Venenthrombose und Lungenembolie überwacht und entsprechend behandelt werden.
• Je nach Grad der VTE kann eine Dosisanpassung von Abemaciclib erforderlich sein.

Erhöhte Aminotransferasen

• Anstiege der ALT- und AST-Werte wurden bei Patientinnen unter Abemaciclib beobachtet.
• Je nach Ausmaß des ALT- oder AST-Anstiegs können Anpassungen der Abemaciclib-Dosis erforderlich sein.

Diarrhö

• Diarrhö ist die häufigste Nebenwirkung unter Abemaciclib.
• In klinischen Studien betrug die Zeit bis zum Auftreten der ersten Diarrhö im Median etwa 6 bis 8 Tage, und die Diarrhö dauerte im Median 7 bis 12 Tage (Grad 2) bzw. 5 bis 8 Tage (Grad 3) an.
• Diarrhö kann mit Dehydratation verbunden sein.
• Patientinnen sollten bei ersten Anzeichen von dünnem Stuhl die Behandlung mit Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid beginnen, die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihren Arzt informieren.
• Für Patientinnen, die eine Diarrhö ≥ Grad 2 entwickeln, wird eine Dosisanpassung empfohlen.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis

• Bei Patientinnen, die Abemaciclib erhielten, wurden Fälle von ILD/Pneumonitis gemeldet.
• Patientinnen sollten auf Lungensymptome überprüft werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (ggf. ist eine Behandlung erforderlich).
• Abhängig vom Grad der ILD/Pneumonitis kann eine Dosisanpassung von Abemaciclib erforderlich sein.
• Ein endgültiges Absetzen von Abemaciclib ist bei Patientinnen mit ILD/Pneumonitis Grad 3 oder 4 erforderlich.

Alternativen

Die Therapiealternativen richten sich nach dem Indikationsgebiet und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung.

Zusätzlich sollte das tumorspezifische Mutations- und Expressionsprofil (z.B. HR oder HER2) berücksichtigt werden.

• Operative Therapie (brusterhaltend oder Mastektomie)
• Strahlentherapie
• Chemotherapie (z.B. Docetaxel, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Carboplatin)
• Antihormonelle Therapie (z.B. Tamoxifen, Aromatasehemmer, Fulvestrant)
• Antikörpertherapie (z.B. Trastuzumab, Bevacizumab)
• Andere CDK4/6-Inhibitoren wie Ribociclib und Palbociclib

Weitere Informationen können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.