Afatinib

Anwendung

Afatinib ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von:

• epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Tyrosinkinaseinhibitor-naiven erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierenden EGFR-Mutationen
• erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit Plattenepithel-Histologie, das unter oder nach Platin-basierter Chemotherapie fortschreitet

Anwendungsart

Afatinib ist in Form von Filmtabletten unter dem Handelsnamen Giotrif auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Afatinib gehört zur Wirkstoffgruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren und bindet kovalent an alle Mitglieder der ErbB-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildeten Homo- und Heterodimere und blockiert irreversibel die Signalgebung über diese Rezeptoren. Eine aberrante ErbB-Signalgebung, getriggert durch Rezeptor-Mutationen und/oder -Amplifikation und/oder Überexpression von Rezeptor-Liganden, trägt zum malignen Phänotyp bei.

Eine EGFR-Mutation definiert einen unterschiedlichen molekularen Subtyp des Lungenkarzinoms.

In nicht-klinischen Krankheitsmodellen mit einer Dysregulierung des ErbB-Signalweges blockierte Afatinib als Monotherapie effektiv die Signalgebung der ErbB-Rezeptoren und hemmt auf diese Weise das Tumorwachstum oder bewirkt eine Tumorrückbildung.

NSCLC-Tumore mit häufigen aktivierenden EGFR-Mutationen (Del 19, L858R) und mit verschiedenen weniger häufigen EGFR-Mutationen in Exon 18 (G719X) und Exon 21 (L861Q) sprechen im nicht-klinischen und klinischen Bereich besonders sensitiv auf eine Behandlung mit Afatinib an.

Pharmakokinetik

• In-vitro-Studien zeigten, dass Afatinib ein P-gp- und BCRP-Transporter-Substrat ist.
• Die systemische Verfügbarkeit von Afatinib nimmt bei Einnahme zu einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt gegenüber einer Einnahme im Nüchternzustand um ca. 50 Prozent (C_max) ab.
• Daher sollten Patienten mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach Einnahme von Afatinib keine Nahrung zu sich nehmen.
• In vitro bindet Afatinib zu etwa 95 Prozent an Plasmaproteine.
• Afatinib wird mit einer effektiven Halbwertszeit von etwa 37 Stunden vorwiegend in den Faeces eliminiert.
• Für länger als 6 Monate mit Afatinib behandelte Patienten wurde eine terminale Halbwertszeit von 344 Stunden geschätzt.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Afatinib gehören Durchfall, Hautausschlag, Mundschleimhautentzündung, trockene Haut, Appetitmangel und Juckreiz.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sollen bei der Anwendung von Afatinib beachtet werden:

• P-gp-Inhibitoren (Ritonavir, Ciclosporin, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Verapamil, Chinidin, Tacrolimus, Saquinavir und Amiodaron): Erhöhung der Afatinib-Plasmaspiegel
• P-gp-Induktoren: Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum): Reduktion der Afatinib-Plasmaspiegel
• BCRP-Substrate: Rosuvastatin und Sulfasalazin: Bioverfügbarkeit kann erhöht werden
• fettreiche Mahlzeit: signifikante Reduktion der Afatinib-Exposition

Kontraindikation

Afatinib darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Alle Arzneimittel, die an EGFR binden haben aufgrund ihres Wirkmechanismus das Potenzial, Schäden beim ungeborenen Kind zu verursachen. Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Afatinib bei Schwangeren vor.

Patientinnen, die Afatinib während der Schwangerschaft anwenden sowie während oder nach einer Behandlung schwanger werden, müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist wahrscheinlich, dass Afatinib beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann deshalb nicht ausgeschlossen werden. Während einer Behandlung mit Afatinib ist daher vom Stillen abzuraten.

Hinweise

Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus

Die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus des Patienten muss mit einem validierten und robusten Verfahren erfolgen, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden.

Diarrhö

Unter Afatinib-Therapie wurde über Fälle schwerer Diarrhoe berichtet. Diese kann zu Dehydratation (mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion) führen, was in seltenen Fällen zum Tode führte.

Unerwünschte Ereignisse im Bereich der Haut

Bei mit Afatinib behandelten Patienten wurde über Hautausschläge, Akne sowie bullöse blasenbildende und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter seltene Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.

Bei Auftreten von schweren bullösen, blasenbildenden oder exfoliativen Erkrankungen muss die Therapie mit Afatinib unterbrochen oder abgebrochen werden.

Risikofaktoren für Nebenwirkungen

Weibliches Geschlecht, niedrigeres Körpergewicht und vorbestehende Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Es liegen Berichte vor über ILD und ILD-artige Nebenwirkungen (wie Lungeninfiltrate, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis) mit zum Teil tödlichem Verlauf.

Schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei weniger als 1 Prozent der mit Afatinib behandelten Patienten wurde eine zum Teil tödlich verlaufende Leberinsuffizienz beschrieben.

Keratitis

Patienten mit akuten oder sich verschlechternden Augenentzündungen, Tränensekretion, Lichtempfindlichkeit, verschwommenem Sehen, Augenschmerzen und/oder geröteten Augen müssen umgehend einem Augenarzt vorgestellt werden.

Linksventrikuläre Funktion

Durch die Hemmung von HER2 kann es zu einer Beeinträchtigung der linksventrikulären Funktionist kommen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Aus Vorsichtsgründen sollte während einer Behandlung mit Afatinib eine Schwangerschaft vermieden werden. Während und bis zu einem Monat nach der letzten Dosis muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien beim Menschen zu Afatinib durchgeführt. Die zur Verfügung stehenden präklinischen toxikologischen Daten zeigten unter höheren Dosen eine Wirkung auf Reproduktionsorgane.

Es lässt sich nicht ausschließen, dass Afatinib beim Menschen eine unerwünschte Effekte auf die Fertilität besitzt.

Alternativen

Siehe NSCLC-Therapie