Agalsidase alfa

Anwendung

Agalsidase alfa ist indiziert für die Behandlung zur langfristigen Enzym-Ersatz-Therapie bei Patienten mit bestätigter Diagnose des Morbus Fabry (α-Galactosidase A Mangel).

Anwendungsart

Agalsidase alfa wird als intravenöse Infusion verabreicht, die über einen Zeitraum von 40 Minuten appliziert werden sollte. Für die Infusion ist eine intravenöse Leitung mit integriertem Filter erforderlich, um die Reinheit der Lösung zu gewährleisten und Verunreinigungen zu vermeiden. Zudem ist darauf zu achten, dass Agalsidase alfa nicht zusammen mit anderen Medikamenten über dieselbe Leitung infundiert wird, um mögliche Wechselwirkungen zu vermeiden.

Wirkmechanismus

Morbus Fabry ist eine seltene genetische Störung, die durch den Mangel des lysosomalen Enzyms α-Galactosidase A verursacht wird. Diese Defizienz führt zu einer Anhäufung von Globotriaosylceramid (Gb3 oder GL-3), einem spezifischen Glykosphingolipid, das normalerweise durch dieses Enzym abgebaut wird. Agalsidase alfa, ein rekombinantes α-Galactosidase A-Enzym, das in einer menschlichen Zellreihe hergestellt wird, ermöglicht die Hydrolyse von Gb3 durch Abspaltung eines endständigen Galactose-Rests von diesem Molekül. Durch diesen Prozess wird die Akkumulation von Gb3 in verschiedenen Zelltypen, darunter Endothel- und Parenchymzellen, reduziert.

Die Produktion von Agalsidase alfa in einer menschlichen Zellreihe zielt darauf ab, ein menschliches Glykosylierungsmuster zu erreichen, das die Bindung an Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren auf der Zelloberfläche fördert. Diese Rezeptoren sind entscheidend für die Aufnahme des Enzyms in die Zellen.

Die standardmäßige Dosierung von 0,2 mg/kg ist so gewählt, dass sie die Aufnahmefähigkeit der Mannose-6-Phosphat-Rezeptoren in der Leber temporär sättigt und eine breitere Verteilung des Enzyms in andere betroffene Organgewebe ermöglicht. Klinische Daten zeigen, dass eine Mindestdosis von 0,1 mg/kg notwendig ist, um eine wirksame pharmakodynamische Reaktion zu erzielen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Agalsidase alfa wird durch intravenöse Infusion verabreicht, was eine direkte Systemaufnahme ermöglicht.
• Maximale Plasmakonzentrationen werden typischerweise am Ende der 40-minütigen Infusion erreicht.

Verteilung

• Das Verteilungsprofil von Agalsidase alfa ist biphasisch, was auf eine anfängliche Verteilungsphase gefolgt von einer längeren Eliminationsphase hinweist.
• Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 17% des Körpergewichts.

Metabolismus (Biotransformation)

• Agalsidase alfa wird wie andere Proteine durch Peptid-Hydrolyse metabolisiert, ohne dass eine Bindung an Plasmaproteine erwartet wird.
• Ein kleiner Teil des verabreichten Enzyms wird in der Leber aufgenommen, die Halbwertzeit in Lebergewebe wird auf über 24 Stunden geschätzt.

Elimination

• Die Eliminationshalbwertszeit variiert zwischen 89 und 108 Minuten, abhängig von individuellen Faktoren wie Geschlecht.
• Die renale Elimination ist für Agalsidase alfa nicht der primäre Ausscheidungsweg, da das Enzym größtenteils metabolisiert und dann ausgeschieden wird.
• Die Clearance-Raten sind geschlechtsunabhängig und liegen bei 2,66 ml/min/kg für männliche und 2,10 ml/min/kg für weibliche Patienten.

Besondere Patientengruppen

• Bei einigen Patienten kommt es zu einer beschleunigten Clearance von Agalsidase alfa, die möglicherweise mit der Bildung von Antikörpern mit niedrigem Titer zusammenhängt.
• Bei Kindern erfolgt die Clearance schneller als bei Erwachsenen, was bei der Dosierung berücksichtigt werden sollte.
• Die Pharmakokinetik wird durch Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht signifikant beeinflusst.

Dosierung

Standarddosierung

• Agalsidase alfa wird alle zwei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht.
• Die empfohlene Dosis beträgt 0,2 mg/kg Körpergewicht.
• Die Infusion sollte über einen Zeitraum von 40 Minuten erfolgen.

Ältere Patienten

• Es gibt keine spezifischen Studien für Patienten über 65 Jahre. Daher gibt es keine empfohlenen Dosierungsanweisungen für diese Altersgruppe, da Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen sind.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

• Für Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine speziellen Studien durchgeführt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

• Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
• Bei schwerer Nierenschädigung (eGFR <60 ml/min) kann die Wirksamkeit der Enzymersatztherapie eingeschränkt sein.
• Für Dialyse-Patienten oder Patienten mit Nierentransplantation sind nur begrenzte Daten verfügbar, es wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

• Die Sicherheit und Wirksamkeit von Agalsidase alfa bei Kindern im Alter von null bis sechs Jahren ist nicht nachgewiesen, daher gibt es keine Dosierungsempfehlungen für diese Altersgruppe.
• Bei Kindern im Alter von 7 bis 18 Jahren, die Agalsidase alfa in der gleichen Dosierung wie Erwachsene (0,2 mg/kg alle zwei Wochen) erhalten haben, traten keine unerwarteten Sicherheitsprobleme auf.

Überdosierung

Bei der Verwendung von Agalsidase alfa wurden in klinischen Studien Dosen bis zu 0,4 mg/kg wöchentlich getestet. Die beobachteten Sicherheitsprofile bei dieser erhöhten Dosierung zeigten keine Unterschiede im Vergleich zu dem Standard der empfohlenen Dosis von 0,2 mg/kg, die alle zwei Wochen verabreicht wird.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Agalsidase alfa-Therapie auftreten können, zählen:

• Kopfschmerz
• Hitzegefühl
• Übelkeit
• Schüttelfrost
• Fieber 
• Schmerzen 
• Ermüdung

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Agalsidase alfa zu beachten:

• Agalsidase alfa sollte nicht zusammen mit Chloroquin, Amiodaron, Benoquin oder Gentamicin verwendet werden, da diese Medikamente die Aktivität von intrazellulärer α-Galactosidase A hemmen können.
• Agalsidase alfa ist ein Enzym und daher unwahrscheinlich, dass es in durch Cytochrom P450 vermittelte Arzneimittelinteraktionen involviert ist.
• In klinischen Studien wurden Patienten gleichzeitig Medikamente zur Behandlung neuropathischer Schmerzen wie Carbamazepin, Phenytoin und Gabapentin verabreicht, ohne dass Wechselwirkungen festgestellt wurden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Agalsidase alfa ist generell kontraindiziert bei: 

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Schwangerschaft

Es gibt nur sehr begrenzte Daten über die Anwendung von Agalsidase alfa bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien, bei denen das Medikament während der Organogenese verabreicht wurde, zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Schwangerschaft oder die Entwicklung des Embryos bzw. Fötus. Trotz dieser Befunde sollte bei der Verwendung von Agalsidase alfa während der Schwangerschaft Vorsicht walten gelassen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Agalsidase alfa in die Muttermilch übergeht. Daher sollte bei der Verabreichung dieses Medikaments an stillende Frauen besondere Vorsicht geboten sein.

Verkehrstüchtigkeit

Agalsidase alfa hat keinen oder nur einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nutzer dieses Medikaments können in der Regel ihre gewohnten Tätigkeiten, einschließlich Fahren und Bedienen von Maschinen, ohne Einschränkungen fortsetzen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Infusionsbedingte Reaktionen

• In klinischen Studien zeigten 13,7% der Erwachsenen und etwa 23,5% der pädiatrischen Patienten ab sieben Jahren infusionsbedingte Reaktionen. Bei Kindern unter sieben Jahren betrug dieser Anteil 37,5%.
• Häufige Symptome umfassen Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber, Rötung und Müdigkeit.
• Gelegentlich wurden schwerwiegende Reaktionen wie Pyrexie, Rigor, Tachykardie, Urtikaria, Übelkeit/Erbrechen und angioneurotisches Ödem gemeldet.
• Zusätzliche Symptome können Schwindel und übermäßiges Schwitzen einschließen.
• Infusionsreaktionen können mit hämodynamischem Stress verbunden sein, der bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Problemen kardiale Ereignisse auslösen kann.
• Reaktionen treten meist in den ersten zwei bis vier Monaten der Behandlung auf, können aber auch später beginnen. Sie nehmen mit der Zeit ab.
• Bei leichten bis mäßigen Reaktionen kann die Infusion temporär unterbrochen und nach Symptomnachlass fortgesetzt werden. Vorbeugende Maßnahmen wie Antihistaminika und/oder Corticosteroide können vor der Infusion verabreicht werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Es wurden Fälle von schweren Überempfindlichkeits- und anaphylaktischen Reaktionen berichtet.
• Bei Auftreten solcher Reaktionen muss die Behandlung sofort beendet und geeignete Notfallmaßnahmen eingeleitet werden.

Antikörperreaktionen

• Bei etwa 24% der männlichen Patienten, die mit Agalsidase alfa behandelt wurden, entwickeln sich IgG-Antikörper mit niedrigem Titer. In der männlichen pädiatrischen Population lag dieser Prozentsatz bei 7%.
• IgG-Antikörper entwickeln sich typischerweise innerhalb von drei bis zwölf Monaten nach Behandlungsbeginn.
• Nach 12 bis 54 Monaten Therapie waren 17% der Patienten immer noch antikörperpositiv, 7% zeigten Zeichen immunologischer Toleranz und 76% blieben durchgehend antikörpernegativ.
• Bei pädiatrischen Patienten über sieben Jahren wurde bei 1 von 16 männlichen Patienten IgG-Antikörper gegen Agalsidase alfa festgestellt, ohne dass dies zu einer Zunahme unerwünschter Ereignisse führte.
• Bei Kindern unter sieben Jahren wurde bei keinem der männlichen Patienten eine Antikörperreaktion festgestellt.
• In seltenen Fällen wurden grenzwertig positive IgE-Antikörpertiter ohne Anaphylaxie dokumentiert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:

• Bei signifikanter Nierenschädigung kann die Reaktion auf die Enzym-Ersatz-Therapie eingeschränkt sein, möglicherweise aufgrund irreversibler pathologischer Veränderungen.
• Der Verlust der Nierenfunktion entspricht den Erwartungen des natürlichen Krankheitsverlaufs.

Alternativen

Eine alternative Behandlungsoption für Morbus Fabry ist Agalsidase beta, eine andere rekombinante Form des Enzyms, die ebenfalls zur Enzymersatztherapie eingesetzt wird.