Aliskiren

Anwendung

Aliskiren ist indiziert zur Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen.

Wirkmechanismus

Aliskiren ist ein Renin-Inhibitor, welcher die Wirkung des von den Zellen des juxtaglomerulären Apparates der Nieren ausgeschüttete Enzym Renin hemmt.

Renin spaltet Angiotensinogen zu Angiotensin I, das wiederum durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) zu Angiotensin II umgewandelt wird. Angiotensin II hat sowohl direkte als auch indirekte Wirkungen auf den Blutdruck:

Es verursacht eine direkte Kontraktion der arteriellen glatten Muskulatur, was zu Vasokonstriktion und erhöhtem Blutdruck führt. Darüber hinaus stimuliert Angiotensin II auch die Produktion von Aldosteron aus der Nebennierenrinde, was bewirkt, dass die die Reabsorption von Natrium in den Nierentubuli, gefolgt von Wasser, erhöht wird, wodurch das Plasmavolumen und damit der Blutdruck indirekt durch dessen Wirkung erhöht werden.

Aliskiren bindet an die S3bp-Bindungsstelle von Renin, die für deesen Aktivität essenziell ist. Die Bindung an diese Tasche verhindert die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I.

Pharmakokinetik

Resorption

• Aliskiren wird im Magen-Darm-Trakt aufgenommen und mit einer Bioverfügbarkeit zwischen 2,0 und 2,5% schlecht resorbiert.
• Maximale Aliskiren-Plasmakonzentrationen werden 1 bis 3 Stunden nach der Verabreichung erreicht.
• Steady-State-Konzentrationen von Aliskiren werden innerhalb von 7-8 Tagen nach regelmäßiger Verabreichung erreicht

Verteilung

• Unverändertes Aliskiren macht etwa 80% des im Plasma gefundenen Arzneimittels aus.
• Die Plasmaproteinbindung von Aliskiren liegt zwischen 47 und 51%.

Metabolisierung

• Etwa 80% des Arzneimittels liegen im Plasma nach oraler Gabe unverändert vor.
• Zwei Hauptmetaboliten machen etwa 1-3% von Aliskiren im Plasma aus.
• Ein Metabolit ist ein O-demethyliertes Alkoholderivat und der andere ein Carbonsäurederivat.
• Im Plasma können auch kleinere oxidierte und hydrolysierte Metaboliten gefunden werden.

Elimination

• Aliskiren wird hauptsächlich über den hepatobiliären Weg und durch oxidative Metabolisierung durch hepatische CYP-Enzyme ausgeschieden.
• Ungefähr ein Viertel der absorbierten Dosis erscheint im Urin als unveränderte Muttersubstanz.
• Eine pharmakokinetische Studie mit radioaktiv markiertem Aliskiren ergab 0,6% Radioaktivität im Urin und mehr als 80% im Stuhl, was darauf hindeutet, dass Aliskiren hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden wird.
• Die Plasmahalbwertszeit von Aliskiren kann zwischen 30 und 40 Stunden liegen mit einer Akkumulationshalbwertszeit von etwa 24 Stunden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 150 mg Aliskiren. Wenn diese Dosierung nicht ausreichend ist, um den Blutdruck ausreichend zu senken, kann die Dosis auf einmal täglich 300 mg erhöht werden.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen sind Magen-Darm-Beschwerden wie Durchfall und Hautausschläge. Auch Hautschwellungen durch Ansammlungen von Gewebewasser in tieferen Hautschichten (Angioödeme) sind eine unerwünschte Wirkung von Aliskiren.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Aliskiren zu beachten:

• Die Anwendung von potenten P-gp-Inhibitoren ist kontraindiziert, da diese die Plasmaspiegel von Aliskiren stark erhöhen.
• Getränke, die Pflanzenextrakte enthalten (Säfte, einschließlich Kräutertees), können zu einer Abnahme der Aliskiren-Konzentration führen. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine durch die Fruchtsaftbestandteile verursachte Hemmung der Aufnahme von Aliskiren aus dem Gastrointestinaltrakt, die durch einen Polypeptid-vermittelten Transport von organischen Anionen erfolgt, zurückzuführen.
• Verbindungen, die möglicherweise die organische Anionentransportierende Polypeptid-vermittelte Aufnahme von Aliskiren hemmen, sind in Früchten,Gemüse und vielen anderen pflanzlichen Produkten weit verbreitet. Daher sollten Getränke, die Pflanzenextrakte enthalten, einschließlich Kräutertees, nicht zusammen mit Aliskiren eingenommen werden
• Eine duale Blockade des RAAS durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren oder Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Schlaganfall, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) assoziiert.
• Induktoren von P-gp (Johanniskraut, Clarithromycin, Telithromycin, Erythromycin, Amiodaron)) könnten die Bioverfügbarkeit von Aliskiren verringern. Das Potenzial von Arzneimittelwechselwirkungen über P-gp hängt wahrscheinlich vom Ausmaß der Hemmung dieses Transporters ab.
• Die gleichzeitige Anwendung von anderen Substanzen, die das RAAS beeinflussen, NSAR oder Substanzen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen (z. B. kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel, Heparin), kann zu einem Anstieg des Serumkaliums führen.
• NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung von Aliskiren verringern und zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens führen. Deshalb ist vor allem bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Gabe von Aliskiren und NSAR Vorsicht geboten.
• Bei Patienten, die gleichzeitig mit Aliskiren und oralem Furosemid oder Torasemid behandelt werden, wird empfohlen die Wirkung von Furosemid oder Torasemid zu überwachen, um Veränderungen des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und mögliche Zustände von Volumenüberlastung zu vermeiden.
• Die Wirksamkeit von Aliskiren ist bei Einnahme mit einer leichten Mahlzeit oder ohne Mahlzeit ähnlich ist. Die
• Die Bioverfügbarkeit von Digoxin und Verapamil kann durch Aliskiren leicht verringert werden.
• Aliskiren hemmt oder induziert keine CYP450-Isoenzyme und wird nur geringfügig über CYP450-Enzyme metabolisiert. CYP3A4-Inhibitoren hemmen jedoch auch häufig P-gp, weshalb in diesem Fall die Exposition von Aliskiren erhöht werden kann.

Kontraindikationen

Aliskiren darf nicht angewendet werden:

• bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• bei Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte
• bei angeborenem oder idiopathischem Angioödem
• im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester
• bei Anwendung von Ciclosporin und Itraconazol (hochpotente P-gp-Inhibitoren) und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (z. B.Chinidin)
• bei Kindern ab Geburt bis unter 2 Jahren

Darüber hinaus ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) ist die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern kontraindiziert.

Schwangerschaft

Substanzen mit direkter Wirkung auf das RAAS wurden mit schweren fetalen Missbildungen und neonatalen Todesfällen in Verbindung gebracht, weshalb Aliskiren nicht während des ersten Schwangerschaftstrimesters oder von Frauen, die eine Schwangerschaft planen, angewendet werden sollte. Darüber hinaus ist Aliskiren während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Aliskiren oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Allerdings wird der Wirkstoff in die Milch von stillenden Ratten abgegeben. Da ein Risiko für das Neugeborene/Kind
nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Aliskiren  während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Gelegentlich kann es unter der Anwendung von Aliskiren zu Schwindel kommen, was beim Führen von Fahrezeugen oder bedienen von Maschinen berücksichtigt werden sollte. Insgesamt hat Aliskiren jedoch einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

• Bei schwerem und anhaltendem Durchall soll Aliskiren abgesetzt werden.
• Aliskiren sollte mit Vorsicht bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz angewendet werden.
• Ein Volumen- oder Salzmangel muss vor der Anwendung von Aliskiren ausgeglichen werden, andernfalls sollte die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung begonnen werden.
• Nach Markteinführung wurden unter Aliskiren Anstiege des Serumkaliumspiegels beobachtet, was bei gleichzeitiger Einnahme von anderen Medikamenten, die ebenfalls auf das RAAS wirken oder NSAR noch verstärkt werden kann.

Alternativen

Siehe Antihypertensiva