Alpelisib

Anwendung

Alpelisib wird in Kombination mit dem Antiöstrogen Fulvestrant angewendet zur Behandlung von postmenopausalen Frauen und Männern mit einem Hormonrezeptor (HR)-positiven, humanenepidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2) negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom mit PIK3CA-Mutation bei Fortschreiten der Erkrankung nach endokriner Therapie als Monotherapie. Etwa 40% aller hormonrezeptorpositiven Mammakarzinome weisen diese Mutation auf.

Anwendungsart

Alpelisib ist unter dem Handelsnamen Piqray für die orale Anwendung vorgesehen. Das Arzneimittel sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit direkt nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Alpelisib ist ein spezifischer Inhibitor der mutierten Phosphoinositid-3-Kinase alpha (PI3K α)- PI3K besteht aus einer regulatorischen und einer katalytischen Untereinheit, wobei es von der katalytischen Untereinheit vier Isoformen gibt: alpha, beta, gamma und delta. Die PIK3CA-Mutation führt zu einer Überaktivierung des PI3K-Stoffwechselwegs, wodurch das Krebswachstum stimuliert wird. PIK3CA codiert für die Alpha-Isoform.

Unspezifisch wirkende PI3K-Inhibitoren wie Buparlisib greifen an den verschiedenen Isoformen an und verursachen zum Teil erhebliche Nebenwirkungen bei nur schwacher Wirkung.

Pharmakokinetik

Resorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) ist unabhängig von Dosis, Zeit oder Behandlungsschema und liegt zwischen 2,0 und 4,0 Stunden. Die Bioverfügbarkeit ist sehr hoch (>99%), im Nüchternzustand jedoch etwas niedriger (~68,7% bei einer Dosis von 300 mg). Bei täglicher Gabe können Steady-State-Plasmakonzentrationen von Alpelisib bei den meisten Patienten 3 Tage nach Therapiebeginn erwartet werden. Die Resorption von Alpelisib wird durch Nahrung beeinflusst. Mögliche Ursache für den Einfluss der Nahrung ist die erhöhte gastrointestinale Löslichkeit, die durch die Abgabe von Gallenflüssigkeit in Reaktion auf die Nahrungsaufnahme verursacht wird. Alpelisib sollte daher jeden Tag ungefährzur gleichen Zeit direkt nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Alpelisib bindet unabhängig von der Konzentration mäßig stark an Proteine mit einer freien Fraktion von 10,8%. Alpelisib war zu gleichen Teilen zwischen roten Blutkörperchen und Plasma verteilt, wobei das mittlere Blut-zu-Plasma-Verhältnis bei 1,03 lag. Da Alpelisib ein Substrat für humane Effluxtransporter ist, ist nicht zu erwarten, dass die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen überwunden wird. Das Verteilungsvolumen von Alpelisib im Steady-State (Vss/F) wird auf 114 Liter (interindividueller CV 46%) geschätzt.

Biotransformation

Alpelisib wird hauptsächlich über die Hydrolysierung zum Metaboliten BZG791 mittels chemischer und enzymatischer Amidhydrolyse, in geringem Umfang aber auch über CYP3A4 metabolisiert. BZG791 stand für ~40-45% der Dosis. Der Rest des resorbierten Dosisanteils wurde als Alpelisib ausgeschieden.

Elimination

Alpelisib zeigt auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse im Sättigungszustand mit 9,2l/h (CV 21%) eine geringe Clearance. Die dosis-und zeitunabhängige Halbwertszeit betrug bei 300mg einmal täglich im Steady-State 8 bis 9 Stunden. Alpelisib und dessen Metabolite wurden nach oraler Gabe hauptsächlich mittels hepatobiliärem Export und/oder intestinaler Sekretion  über den Stuhl ausgeschieden (81%) oder zum Metaboliten BZG791 umgewandelt. Die Ausscheidung in den Urin spielt eine untergeordnete Rolle (13,5%), wobei unverändertes Alpelisib 2% ausmacht. Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Alpelisib wurden innerhalb von 8 Tagen 94,5% der insgesamt verabreichten Radioaktivität wiedergefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Pharmakokinetik war nach Nahrungsaufnahme im Dosisbereich von 30 bis 450 mg hinsichtlich Dosis und Zeit linear. Nach wiederholter Gabe ist die Alpelisib-Exposition (AUC) im Steady-State nur geringfügig höher als nach einer Einzeldosis, wobei bei täglicher Dosisgabe eine durchschnittliche Akkumulation um den Faktor 1,3 bis 1,5 beobachtet wird.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Alpelisib beträgt 300 mg (2 Tabletten zu 150 mg) in Kombination einmal täglich. Die maximal empfohlene Tagesdosis beträgt 300 mg. Der Wirkstff sollte zusammen mit Fulvestrant angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Fulvestrant beträgt 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich.

Nebenwirkungen

Häufigste durch Alpelisib ausgelöste Nebenwirkungen in der Zulassungsstudie waren:

• Hyperglykämie (64 vs. 10%)
• Diarrhö (58 vs. 16%)
• Übelkeit (45 vs. 22%)
• verminderter Appetit (36 vs. 10%)
• Hautausschlag (36 vs. 6%)

Eine Hyperglykämie vom Schweregrad 3 oder 4 trat bei 36,6% der Patienten und ein Grad-3-Hautausschlag bei 9,9% der Patienten unter Alpelisib auf.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Verbindungen mit Alpelisib kann es zu Wechselwirkungen kommen:

• Inhibitoren von BCRP (z. B. Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol) ➔ Da Alpelisib ein Substrat für BCRP ist, ist bei gleichzeitiger Behandlung Vorsicht geboten.
• Säurereduzierende Wirkstoffe ➔ Die gleichzeitige Gabe des H2-Rezeptorantagonisten Ranitidin führte zu einer leicht verringerten Bioverfügbarkeit von Alpelisib und einer verminderten Gesamtexposition von Alpelisib. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab allerdings keinen signifikanten Einfluss der gleichzeitigen Gabe von säurereduzierenden Arzneimitteln einschließlich Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida auf die Pharmakokinetik von Alpelisib. Sofern Alpelisib unmittelbar nach der Nahrung eingenommen wird, kann es daher mit säurereduzierenden Arzneimitteln verabreicht 
• CYP3A4-Substrate, die ebenfalls ein zusätzliches Potenzial zur zeitabhängigen Inhibition und Induktion von CYP3A4 haben (z. B. Rifampicin, Ribociclib, Encorafenib) ➔ Vorsicht ist geboten.
• CYP2C9-Substrate mit enger therapeutischer Breite ➔ Da keine klinischen Daten zu CYP2C9 vorliegen, ist Vorsicht geboten. Untersuchungen in vitro deuten darauf hin, dass die pharmakologische Aktivität von CYP2C9-Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Warfarin durch die CYP2C9-induzierende Wirkung von Alpelisib vermindert sein könnte.
• CYP2B6-sensitiven Substraten (z. B. Bupropion) oder CYP2B6-Substraten mit enger therapeutischer Breite ➔ Vorsicht ist geboten, da Alpelisib die klinische Aktivität dieser Arzneimittel vermindern kann.
• Substanzen, die Substrate von Transportern sind ➔ In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass Alpelisib (und/oder sein Metabolit BZG791) das Potenzial hat, die Aktivitäten von OAT3-Transportern und Darm-BCRP und P-gp zu hemmen. Piqray sollte mit Vorsicht in Kombination mit sensitiven Substraten dieser Transporter angewendet werden, die einen engen therapeutischen Index aufweisen, da Piqray die systemische Exposition dieser Substrate erhöhen kann.

Kontraindikation

Alpelisib darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Alpelisib oder einen der genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität von Alpelisib gezeigt, weshalb der Wirkstoff während der Schwangerschaft nicht angewendet werden soll.

Stillzeit

Aufgrund möglicher schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Kind wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung und bis mindestens eine Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Unter der Behandlung mit Alpelsib kann Müdigkeit auftreten, weshalb die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.

Studienlage

In einer randomisierten kontrollierten Studie SOLAR-1 mit 341 Patienten mit einer PIK3CA Mutation wurde Alpelisib in Kombination mit Fulvestrant versus Placebo mit Fulvestrant verabreicht. Randomisiert erhielten alle Patienten Alpelisib 300 mg/Tag oder Placebo plus Fulvestrant 500 mg i.m alle 28 Tage sowie zusätzlich an Tag 15 im ersten Zyklus. Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) in der mutierten Kohorte. Es zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben von 11,0 Monaten versus 5,7 Monaten. Und auch in weiteren Endpunkten (Ansprechrate,  12-Monat-Progressionsfreies Überleben etc.) zeigte sich ebenfalls ein Vorteil für die Alpelisib-Gruppe. Bei Patienten ohne Mutation konnte kein signifikanter Nutzen von Alpelisib gesehen werden, das mediane PFS lag bei den 115 Patienten der Verum-Gruppe bei 7,4 Monaten, bei den 116 Patienten der Placebo-Gruppe bei 5,6 Monaten (HR 0,85). Die Gesamtansprechrate betrug in der mutierten Gruppe mit Alpelisib 26,6%, mit Placebo 12,8% (p=0,0006).