Amantadin

Anwendung

Der Wirkstoff Amantadin wird in der Therapie von Parkinson-Syndromen, Vigilanzminderungen unterschiedlicher Genese sowie in der Behandlung und Prophylaxe von Influenza-Infektionen eingesetzt.

Behandlung der Parkinson-Syndrome:

• Parkinson-Krankheit: Amantadin wird zur Linderung von Symptomen wie Rigor, Tremor und Hypo- bzw. Akinese eingesetzt.
• Extrapyramidale Störungen: Der Wirkstoff ist ebenfalls wirksam bei durch Neuroleptika und ähnlich wirkenden Arzneimitteln verursachten extrapyramidalen Symptomen wie Frühdyskinesien, Akathisie und dem Parkinsonoid.
• Akinetische Krise: Als Infusionslösung wird Amantadin bei der Intensiv- und Initialbehandlung von akinetischen Krisen bei akuter Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik eingesetzt.

Behandlung der Vigilanzminderung:

• Postkomatöse Zustände verschiedener Genese: Die Infusion mit Amantadin wird als Teil eines umfassenden Therapieplans in der Therapie von Vigilanzminderungen bei postkomatösen Zuständen verschiedener Ursachen unter stationären Bedingungen eingesetzt. Nach Gabe der Infusion kann die orale Behandlung mit Amantadin bis zu vier Wochen fortgesetzt werden.

Behandlung und Prophylaxe von Influenza-Infektionen:

• Chemoprophylaxe gegen Influenza: Bei ungeimpften Personen oder während Epidemien durch Influenza A-Subtypen, die nicht durch Impfstoffe abgedeckt sind, wird es zur Vorbeugung eingesetzt, sofern eine Infektionsgefahr besteht.
• Chemotherapie bei Influenza-A-Infektion: Die Therapie mit Amantadin sollte so schnell wie möglich, idealerweise innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn, starten und 1 bis 2 Tage nach dem Abklingen der Symptome fortgesetzt werden.

Anwendungsart

Amantadin sollte als Filmtablette morgens und nachmittags mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die letzte Einnahme sollte nicht nach 16 Uhr erfolgen. Als Infusionslösung wird Amantadin intravenös verabreicht. Dabei sollte die Infusion mit einer langsamen Geschwindigkeit erfolgen. Die Dauer der Infusion sollte mindestens 3 Stunden betragen.

Wirkmechanismus

Als Antiparkinsonmittel wirkt Amantadin als indirekter Agonist am striatalen Dopaminrezeptor. Amantadin verstärkt die Dopaminausschüttung und blockiert gleichzeitig die Rückaufnahme des Neurotransmitters in die präsynaptischen Neuronen. Darüber hinaus inhibiert Amantadin bei therapeutischen Konzentrationen die durch NMDA-Rezeptoren vermittelte Acetylcholinfreisetzung, was zu anticholinergen Effekten führt. Hier zeigt Amantadin in Kombination mit L-Dopa synergistische Effekte. Amantadin bewirkt somit eine Verminderung der Symptome bei Parkinson-Syndromen, vor allem des Tremors und der Akinese.

In der Chemoprophylaxe und -therapie unterdrückt Amantadin die Aktivität des M2-Proteins bei Influenza-A-Viren. Dieser H+-selektive Ionenkanal, der in der äußeren Lipidhülle lokalisiert ist, ermöglicht den Einfluss von H+-Ionen aus dem Endosom in die virale Umhüllung. Die darauffolgende Säuerung des Virusinneren ist essenziell für das Auseinanderfallen des Virus, da die Ansäuerung das Kapsid zerstören lässt. Durch die Blockierung der Pore durch Amantadin wird die Virusfreisetzung aus dem Endosom gestoppt.

Zudem hat das M2-Protein eine Schlüsselfunktion in der Zusammenfügung des Virions: Es entsteht im endoplasmatischen Retikulum und entwickelt sich weiter entlang des sekretorischen Weges. Im Golgi-Apparat verhindert das M2-Protein als Protonenkanal die Säuerung der Vesikel, was sonst das Hämagglutinin inaktivieren würde. Dadurch hemmt Amantadin auch die Bildung von Virionen.

Diese Wirkung ist auf Influenza-A-Viren begrenzt, und nicht alle Stämme von Influenza A reagieren darauf, beispielsweise zeigen H5N1 („Vogelgrippe“) oder H1N1 („Schweinegrippe“) weitgehend Resistenzen.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Amantadin als Infusionslösung ist als vollständig anzusehen. Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Werte von Amantadin bei oraler Einnahme dargestellt.

Resorption

• Amantadin wird schnell und vollständig nach oraler Gabe aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen.
• Die maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 2 und 8 Stunden nach einer Einzeldosis erreicht.

Verteilung

• Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich 4,2 l/kg und steigt bei älteren Personen auf etwa 6,0 l/kg an.
• Bei einer täglichen Dosis von 200 mg erreicht Amantadin nach 4 bis 7 Tagen ein Steady-State, mit Plasmaspiegeln zwischen 400 und 900 ng/ml.
• Amantadin wird zu etwa 67% an Plasmaproteine gebunden.
• Der Wirkstoff überwindet die Blut-Hirn-Schranke mittels eines sättigbaren Transportsystems.

Metabolismus (Biotransformation)

• Amantadin wird nicht im menschlichen Körper metabolisiert.

Elimination

• Die Plasma-Clearance von Amantadin entspricht der renalen Clearance und liegt bei älteren gesunden Probanden bei etwa 17,7 l/h.
• Die Eliminationshalbwertszeit variiert zwischen 10 und 30 Stunden, mit einem Durchschnittswert von etwa 15 Stunden.
• Bei niereninsuffizienten Patienten verlängert sich die Halbwertszeit deutlich auf etwa 68 Stunden.
• Amantadin wird zu 90% unverändert über den Urin ausgeschieden. Die restliche Menge wird mit dem Faeces abgegeben.

Dosierung

Orale Therapie mit Amantadin bei Parkinson-Syndromen und medikamentös bedingten Bewegungsstörungen:

• Einschleichende Therapie: Die Dosierung beginnt einschleichend und wird basierend auf dem therapeutischen Effekt angepasst.
• Anfangsphase: In den ersten 4-7 Tagen wird einmal täglich 100 mg verabreicht.
• Dosissteigerung: Wöchentliche Steigerung um 100 mg bis zur Erhaltungsdosis.
• Erhaltungsdosis: Zweimal täglich 100-300 mg (entsprechend 200-600 mg pro Tag).
• Tageshöchstdosis: Die maximale Tageshöchstdosis von 600 mg pro Tag sollte nicht überschritten werden.
• Ältere Patienten: Sollten mit einer geringeren Dosis beginnen.
• Kombinationstherapie: Bei Verwendung zusammen mit anderen Antiparkinsonmitteln individuell anpassen.

Infusionstherapie mit Amantadin bei akuter Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik im Sinne einer akinetischen Krise:

• Intravenöse Behandlung: 200 mg Amantadin in 500 ml Lösung ein- bis dreimal pro Tag.
• Geschwindigkeit der Infusion: Die Infusionsdauer sollte maximal 3 Stunden betragen, was etwa 55 Tropfen/ min entspricht.
• Ältere Patienten: Insbesondere bei Erregungs- und Verwirrtheitszuständen sowie mit deliranten Syndromen sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden.

Vigilanzminderung:

• Initiale Therapie: 200 mg Amantadin als Infusion über eine Dauer von mehr als 3 Stunden über 3-5 Tage.
• Fortsetzung nach Infusion: 200 mg als Filmtablette pro Tag bis zu 4 Wochen.

Influenza A:

• Behandlung und Prophylaxe: Beginn möglichst vor oder innerhalb von 48 Stunden nach Symptombeginn, für 10 Tage fortführen. Bei wiederholter Exposition kann eine längerfristige Prophylaxe über 3 Monate in Betracht gezogen werden.
• Kinder ab 5 Jahren: Einmal täglich 100 mg als Filmtablette.
• Kinder ab 10 Jahren oder ab 45 kg: Zweimal täglich 100 mg als Filmtablette.
• Erwachsene bis 64 Jahre: Zweimal täglich 100 mg oder einmal täglich 100 mg als Filmtablette.
• Ältere Erwachsene ab 65 Jahre: Einmal täglich 100 mg als Filmtablette.

Patienten mit Niereninsuffizienz:

• Die Dosierung muss entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden, basierend auf der glomerulären Filtrationsrate (GFR).

Überdosierung:

• Mehrfachintoxikation: Bei einer Überdosierung mit Amantadin sollte eine mögliche Mehrfachintoxikation, insbesondere in suizidaler Absicht, bedacht werden.
• Symptome: Übelkeit, Krampfanfälle und psychotische Reaktionen
• Behandlungsmaßnahmen: Es existiert kein spezifisches Gegenmittel. Unterstützende Therapien umfassen Flüssigkeitszufuhr sowie spezifische Maßnahmen gegen neurotoxische Symptome, etwa mit Physostigmin.
• Überwachung: Wichtig bei einer Überdosierung ist die Überwachung und Behandlung von Elektrolytestörungen sowie die Beobachtung einer möglichen QT-Verlängerung.

Nebenwirkungen

Zu den Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Amantadin auftreten können, zählen:

• Psychische Unruhe (besonders bei älteren, prädisponierten Patienten und bei Kombination mit anderen Antiparkinsonmittel)
• Schlafstörungen
• Motorische Unruhe und orthostatische Dysregulation
• Verschwommensehen
• Schwindel
• Übelkeit
• Mundtrockenheit
• Ausbildung einer Livedo reticularis (marmorierte Haut) mit Gelenködemen
• Harnretention bei Prostatahypertrophie

Seltene Nebenwirkungen, die potenziell unter Amantadin auftreten können, umfassen:

• Hämatologische Nebenwirkungen wie Leukopenie und Thrombozytopenie
• Auslösung epileptischer Anfälle (vor allem bei zu hoher Dosierung)
• Symptome einer peripheren Neuropathie
• Hornhautläsionen und Hornhautepithelödeme
• Kardiale Arrhythmien (vor allem bei zu hoher Dosierung, bestimmter Komedikation und Risikofaktoren für kardiale Arrhythmien)
• Gesteigerte Lichtempfindlichkeit der Haut
• Myoklonien

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Amantadin sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:

• QT-Intervall-verlängernde Medikamente: Die Kombination von mit Amantadin mit Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, ist kontraindiziert.
• Kombination mit anderen Antiparkinsonmitteln: Amantadin kann mit anderen Antiparkinsonmitteln kombiniert werden. Es kann nötig sein, die Dosis der anderen Medikamente oder der Kombination zu reduzieren, um Nebenwirkungen wie psychotische Reaktionen zu vermeiden.
• Anticholinergika: Eine Verstärkung von Nebenwirkungen wie Verwirrtheit und Halluzinationen ist möglich.
• Indirekt zentral wirkende Sympathomimetika: Eine Verstärkung der zentralen Wirkung von Amantadin kann auftreten.
• Alkohol: Die Einnahme von Amantadin kann zu einer verminderten Alkoholtoleranz führen.
• Levodopa: Es liegt eine gegenseitige Verstärkung der therapeutischen Wirkung vor, weshalb eine Kombination möglich ist.
• Memantin: Der Einsatz von Memantin kann die Wirkung und Nebenwirkungen von Amantadin verstärken.
• Diuretika vom Typ Triamteren/Hydrochlorothiazid: Es kann zu einer Reduktion der Plasma-Clearance von Amantadin und zu toxischen Plasmakonzentrationen kommen. Daher sollte eine gleichzeitige Anwendung vermieden werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Amantadin ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff
• schwerer nicht kompensierter Herzinsuffizienz (Stadium NYHA IV)
• Herzkrankheiten wie Kardiomyopathien und Myokarditiden
• AV-Block zweiten und dritten Grades
• vorbekannter Bradykardie unter 55 Schläge/min
• verlängertem QT-Intervall (QTc über 420 ms), sichtbaren U-Wellen oder einem angeborenen Long-QT-Syndrom
• Früheren schweren ventrikulären Arrhythmien, inklusive Torsade de pointes
• Gleichzeitiger Anwendung von Budipin oder anderen Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern können
• Niedrigen Kalium- und Magnesiumspiegeln im Blut

Schwangerschaft

Die Nutzung von Amantadin während der Schwangerschaft ist aufgrund unzureichender Erfahrungen und berichteter Risiken wie Schwangerschaftskomplikationen und Fehlbildungen nur bei zwingender Notwendigkeit ratsam. Die Auswirkungen auf den Menschen sind unklar, wobei Tierversuche embryotoxische und teratogene Effekte zeigten. Bei Anwendung im ersten Trimester wird eine detaillierte Ultraschalluntersuchung empfohlen.

Stillzeit

Amantadin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Falls die Einnahme während der Stillperiode unumgänglich ist, sollte der Säugling aufgrund potenzieller Medikamenteneffekte wie Hautreaktionen, Harnverhalt oder Übelkeit überwacht werden. Gegebenenfalls ist das Stillen zu beenden.

Verkehrstüchtigkeit

Bei der Therapie mit Amantadin sind Beeinträchtigungen der Wachsamkeit und der Sehanpassung, insbesondere in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, möglich. Vor allem zu Beginn der Therapie kann es zu einer Reduzierung der Fahrtüchtigkeit und einer eingeschränkten Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kommen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Amantadin zu beachten:

Anwendung unter Vorsicht bei Patienten mit:

• Prostatahypertrophie
• Engwinkelglaukom
• Niereninsuffizienz
• Zuständen von Erregung und Verwirrtheit
• Deliranten Syndromen und exogenen Psychosen in der Anamnese
• Behandlung mit Memantin

EKG-Kontrollen:

• Eine EKG-Überwachung ist notwendig vor Therapiebeginn, nach 1 und 3 Wochen und bei Dosiserhöhungen, mit mindestens jährlichen Kontrollen.

QTc-Zeit-Bewertung:

• Um der seltenen, aber bedrohlichen Nebenwirkung der Torsade de pointes-Kammertachykardie vorzubeugen, sind folgende Patienten von einer Behandlung mit Amantadin auszuschließen:
• QTc-Zeit über 420 ms vor Beginn der Behandlung
• Steigerung der QTc-Zeit um mehr als 60 ms unter der Behandlung
• QTc-Zeiten über 480 ms unter Amantadin
• sichtbare U-Wellen im EKG

Elektrolytestörungen:

• Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Elektrolytestörungen sind adäquate Laborkontrollen und Elektrolyteausgleich erforderlich.

Herzschrittmacherpatienten:

• Die Entscheidung über eine Amantadin-Therapie muss individuell und in Absprache mit dem Kardiologen getroffen werden.

Anwendung bei Kindern:

• Nur für die Prophylaxe und Therapie der Virusgrippe Typ A ist bei Kindern ab 5 Jahren der Einsatz von Amantadin vorgesehen.

Vermeidung eines plötzlichen Abbruchs:

• Ein abruptes Beenden der Einnahme von Amantadin kann bei Parkinson-Patienten eine erhebliche Verschlechterung der Bewegungsstörungen bis hin zur akinetischen Krise bewirken. Es können auch Entzugserscheinungen bis zu Delirien auftreten.

Begrenzung der Anwendungsdauer:

• Bei der Fortsetzung der oralen Behandlung mit Amantadin bei Vigilanzminderung nach verabreichter Infusion sollte die Dauer von vier Wochen nicht überschritten werden.

Impulskontrollstörungen:

• Patienten sind regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen zu überwachen. Es ist eine Anpassung der Therapie zu erwägen, falls solche Symptome auftreten.

Besondere Vorsichtshinweise:

• Bei gleichzeitiger Behandlung mit Neuroleptika und Amantadin besteht das Risiko eines malignen neuroleptischen Syndroms bei plötzlichem Absetzen von Amantadin.
• Bei gestörter Nierenfunktion besteht die Gefahr einer Intoxikation.
• Bei Patienten mit zerebralen Anfallsleiden oder hirnorganischem Psychosyndrom in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten, da sich Symptome verschlechtern und Krampfanfälle auftreten können.
• Patienten mit Herz-Kreislauferkrankungen benötigen regelmäßige ärztliche Überwachung.
• Bei Parkinson-Patienten sind bestimmte Krankheitssymptome unter Beachtung der Neben- und Wechselwirkungen zu behandeln.
• Bei Beschwerden beim Wasserlassen oder Sehstörungen ist ärztliche Beratung erforderlich.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Antiparkinsonmittel als Alternative in Frage:

• L-Dopa
• MAO-B-Hemmer: Selegilin, Rasagilin

Dopaminagonisten

• Ropinirol
• Pramipexol
• Apomorphin
• Rotigotin
• Piribedil
• Bromocriptin
• Cabergolin

COMT-Hemmer

• Opicapon
• Entacapon
• Tolcapon

NMDA-Antagonisten

• Budipin

Anticholinergika

• Biperiden

Weitere Virostatika, die in der Therapie gegen Influenza A Anwendung finden, umfassen:

• Oseltamivir
• Zanamivir