Ambrisentan

Anwendung

Ambrisentan wird bei Erwachsenen sowie bei Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren zur Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklassen II und III eingesetzt. Die Anwendung kann als Monotherapie oder in Kombination erfolgen. Die Wirksamkeit ist bei idiopathischer, familiärer, korrigierter kongenitaler PAH und PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen belegt.

Anwendungsart

Ambrisentan wird oral eingenommen. Die Filmtablette sollte unzerkaut geschluckt werden und kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Ambrisentan ist ein potenter Typ-A-selektiver Endothelinrezeptorantagonist. Endothelin ist ein körpereigenes Peptid im Endothel. Es verengt die Blutgefäße und erhöht den Blutdruck. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ETRAs) sind eine Klasse von Arzneimitteln, die die Verengung oder Verengung von Blutgefäßen verhindern und dadurch den Blutfluss im ganzen Körper verbessern.

Die Bindung von Endothelin an ET-A-Rezeptoren verursacht eine Vasokonstriktion, während die Bindung an ET-B eine Vasodilatation verursacht. Ambrisentan ist ein ET-A-Rezeptorantagonist mit hoher Affinität und hoher Selektivität für den ET-A-Rezeptor.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die maximale Plasmakonzentration (C_max) wird üblicherweise nach etwa 1,5 Stunden erreicht.
• Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und C_max steigen dosisproportional an. 
• Ein Steady-State stellt sich im Allgemeinen nach 4 Tagen wiederholter Einnahme ein.

Verteilung

• Ambrisentan weist eine hohe Plasmaproteinbindung von etwa 98,8% (in vitro) auf, hauptsächlich an Albumin (96,5%) sowie in geringerem Maße an saures α1-Glykoprotein. 
• Die Verteilung in die Erythrozyten ist gering (Blut/Plasma-Quotient: ca. 0,6).

Metabolismus

Ambrisentan ist ein sulfonamidfreier (Propionsäure-) ERA und wird über zwei Hauptwege metabolisiert:

• Glukuronidierung durch UGT-Isoenzyme (UGT1A9S, UGT2B7S, UGT1A3S) zu einem Ambrisentan-Glukuronid (13%)
• Oxidation vor allem durch CYP3A4, CYP3A5 und CYP2C19 zu 4-Hydroxymethyl-Ambrisentan (21%), das anschließend zu einem Glukuronid (5%) weiterverstoffwechselt wird
• Der Hauptmetabolit zeigt eine etwa 65-fach geringere Affinität zum Endothelin-Rezeptor als Ambrisentan und trägt daher nicht wesentlich zur Wirksamkeit bei.

Elimination

• Ambrisentan und seine Metabolite werden überwiegend biliär ausgeschieden. 
• Etwa 22% der oralen Dosis werden renal eliminiert, wobei nur 3,3% unverändert im Urin erscheinen. 
• Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 13,6 und 16,5 Stunden. 

Dosierung

Erwachsene

• Zu Beginn der Monotherapie wird eine orale Dosis von 5 mg Ambrisentan einmal täglich empfohlen.
• Bei guter Verträglichkeit und ausreichendem klinischen Ansprechen kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich erhöht werden.
• Kombinationstherapie mit Tadalafil: Initial wird eine Dosierung von 5 mg Ambrisentan und 20 mg Tadalafil einmal täglich verabreicht. Nach 4 Wochen kann die Tadalafil-Dosis auf 40 mg erhöht werden, und nach weiteren 4 Wochen kann die Ambrisentan-Dosis auf 10 mg gesteigert werden, sofern die Therapie gut vertragen wird.
• Ein abruptes Absetzen von Ambrisentan scheint nach aktuellem Kenntnisstand nicht zu einer Rebound-Verschlechterung der PAH zu führen.

Kinder und Jugendliche (8 bis <18 Jahre)

• Die Dosierung von Ambrisentan bei Kindern und Jugendlichen richtet sich nach dem Körpergewicht.
• Bei einem Körpergewicht ab 50 kg beträgt die Anfangsdosis 5 mg einmal täglich und kann auf 10 mg erhöht werden.
• Bei einem Körpergewicht von ≥35 bis <50 kg wird ebenfalls mit 5 mg begonnen, eine Steigerung auf 7,5 mg ist möglich.
• Bei einem Körpergewicht von ≥20 bis <35 kg beträgt die Anfangsdosis 2,5 mg, mit der Option einer Steigerung auf 5 mg täglich.
• Für Dosierungen von 2,5 mg und 7,5 mg muss ein entsprechendes Präparat mit dieser Wirkstärke verwendet werden.
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Cyclosporin A beträgt die empfohlene Tagesdosis 5 mg für Kinder mit ≥50 kg Körpergewicht bzw. 2,5 mg für Kinder mit ≥20 bis <50 kg Körpergewicht. Auch hier ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

• Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Anpassung der Ambrisentan-Dosis erforderlich.

Nierenfunktionsstörung

• Eine Dosisanpassung ist auch bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktionsstörung nicht notwendig.
• Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte die Therapie vorsichtig begonnen und eine Dosissteigerung besonders sorgfältig abgewogen werden.

Leberfunktionsstörung

• Da Ambrisentan überwiegend hepatisch metabolisiert und über die Galle ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder bei einem klinisch relevanten Anstieg der Lebertransaminasen (mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze) eine Behandlung kontraindiziert.

Kinder <8 Jahren

• Für Kinder unter 8 Jahren liegen keine ausreichenden klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Eine Anwendung in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung von Ambrisentan – etwa nach Einnahme des 5- bis 10-Fachen der empfohlenen Tagesdosis – wurden unter anderem Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit und eine verstopfte Nase beobachtet. Aufgrund des vasodilatierenden Wirkmechanismus kann es zu einem Blutdruckabfall kommen. Bei ausgeprägter Hypotonie sind unterstützende Maßnahmen zur Kreislaufstabilisierung einzuleiten. Ein spezifisches Gegenmittel steht nicht zur Verfügung.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Ambrisentan auftreten können, zählen:

• Kopfschmerzen (inkl. Sinus- und Migränekopfschmerzen)
• Schwindel
• Palpitationen
• Hautrötung
• Dyspnoe
• Schleimhautschwellungen der oberen Atemwege (z. B. verstopfte Nase, verstopfte Nasennebenhöhlen)
• Nasopharyngitis
• Übelkeit und Erbrechen
• Diarrhoe
• Periphere Ödeme
• Flüssigkeitsretention
• Brustschmerzen/-unbehagen
• Müdigkeit
• Anämie (erniedrigter Hämoglobinwert, erniedrigter Hämatokrit)

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Ambrisentan zu beachten: 

• Cyclosporin A: erhöht den Ambrisentan-Spiegel auf das Doppelte. Daher sollte die Ambrisentan-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung auf 5 mg/Tag (≥50 kg KG) bzw. 2,5 mg/Tag (≥20 bis <50 kg KG) begrenzt werden. Cyclosporin A selbst muss nicht angepasst werden.
• Rifampicin: Führt initial zu einem vorübergehenden Anstieg des Ambrisentan-Spiegels, hat aber im Steady-State keine relevante Wirkung. Patienten sollten bei Therapiebeginn mit Rifampicin engmaschig überwacht werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Ambrisentan ist generell kontraindiziert bei: 

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• bestehender Schwangerschaft oder Stillzeit
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Verhütungsmethode
• stark eingeschränkter Leberfunktion (mit oder ohne Zirrhose) oder deutlich erhöhten Leberwerten (AST/ALT >3 × ULN)
• idiopathischer pulmonaler Fibrose, mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie

Schwangerschaft

Ambrisentan darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da der Wirkstoff in Tierstudien teratogene Effekte gezeigt hat. Für den Menschen liegen bislang keine Erfahrungen vor. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Ambrisentan behandelt werden, müssen daher über das potenzielle Risiko einer Schädigung des Fetus aufgeklärt werden. Wird während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Therapie umgehend zu beenden und eine geeignete alternative Behandlung einzuleiten.

Stillzeit

Da nicht bekannt ist, ob Ambrisentan in die Muttermilch übergeht und tierexperimentelle Daten hierzu fehlen, darf die Behandlung mit Ambrisentan während der Stillzeit nicht erfolgen. Frauen, die mit Ambrisentan behandelt werden, müssen daher das Stillen unterbrechen.

Verkehrstüchtigkeit

Ambrisentan kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen geringfügig bis mäßig beeinträchtigen. Insbesondere Nebenwirkungen wie Schwindel, Müdigkeit, Schwäche oder Blutdruckabfall sollten bei der Beurteilung der Fahrtauglichkeit berücksichtigt werden. Patienten sollten daher vor dem Steuern von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen prüfen, wie sie individuell auf die Behandlung mit Ambrisentan reagieren.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Ambrisentan sind folgende Warnhinweise zu beachten:

• begrenzte Evidenz bei bestimmten Patientengruppen: die Wirksamkeit bei WHO-Funktionsklasse-I-Patienten ist nicht ausreichend belegt. Für Patienten der Klasse IV ist Ambrisentan als Monotherapie nicht empfohlen.
• Leberfunktion überwachen: vor Therapiebeginn müssen ALT- und AST-Werte kontrolliert werden. Bei Werten >3 × ULN darf keine Behandlung erfolgen. Monatliche Leberwertkontrollen während der Behandlung sind empfohlen. Bei Anzeichen von Leberschädigung ist die Therapie abzubrechen. Eine Wiederaufnahme ist nach Normalisierung möglich, idealerweise in Rücksprache mit einem Hepatologen.
• Abnahme des Hämoglobins: Ambrisentan kann eine dosisabhängige Anämie verursachen. Hämoglobin und Hämatokrit sollten regelmäßig kontrolliert werden. Bei klinisch relevanter Anämie ist eine Dosisanpassung oder ein Abbruch zu erwägen.
• Flüssigkeitsretention und periphere Ödeme: besonders häufig bei älteren Patienten und bei der 10-mg-Dosis. Bei bestehender Flüssigkeitsüberladung sollte vor Therapiebeginn behandelt werden. Bei neu auftretender Flüssigkeitsretention ist die Ursache abzuklären und ggf. die Therapie anzupassen.
• Gebärfähige Frauen: Therapie darf nur bei vorliegendem negativem Schwangerschaftstest begonnen werden. Während der Behandlung sind zuverlässige Verhütungsmethoden sowie monatliche Schwangerschaftstests erforderlich.
• Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD): bei Auftreten eines Lungenödems unter Therapie sollte PVOD in Erwägung gezogen und die Behandlung ggf. abgebrochen werden.
• Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin: bei Therapiebeginn mit Rifampicin ist eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Alternativen

Weitere zugelassene Wirkstoffe zur Behandlung der PAH sind:

• Bosentan
• Macitentan
• Sildenafil
• Riociguat

Die Wahl der Therapie richtet sich nach individueller Symptomatik, Komorbiditäten und Verträglichkeit.