Amivantamab

Anwendung

Amivantamab (Rybrevant) ist ein vollständig humaner EGFR- und mesenchymaler epithelialer Übergangsfaktor (MET)-bispezifischer Antikörper mit folgenden Indikationen:

Als subkutane und intravenöse Darreichungsform:

• als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR nach Versagen einer platinbasierten Therapie.
• in Kombination mit Lazertinib für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen.

Als intravenöse Darreichungsform:

• in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin und Pemetrexed) für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit aktivierenden Exon-20-Insertionsmutationen des EGFR.
• in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin und Pemetrexed) zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen nach Versagen einer vorherigen Therapie einschließlich eines EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI).

Vor Therapiebeginn mit Amivantamab muss eine EGFR-Mutation mit einem validierten Test im Tumorgewebe oder Plasma nachgewiesen werden. Zeigt der Plasmatest keine Mutation, sollte Gewebe getestet werden, sofern verfügbar, da Plasmatests unzuverlässig sein können. Der Test ist einmalig nötig und kann jederzeit vor Therapiebeginn erfolgen.

Anwendungsart

Amivantamab ist zur intravenösen sowie zur subkutanen Anwendung je nach Indikation bestimmt. 
Die intravenöse Darreichungsform ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich und wird als intravenöse Infusion nach Verdünnung mit steriler 5 %iger Glukoselösung oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) angewendet. Bei der Anwendung von Rybrevant muss ein Inline-Filter verwendet werden.

Die subkutane Darreichungsform ist als gebrauchsfertige Injektionslösung in den Konzentrationen 1600 mg und 2240 mg erhältlich.

Um das Risiko infusionbedingter Reaktionen (IRRs) zu reduzieren, soll eine Prämedikation (siehe unten) erfolgen. Vor der ersten Anwendung sollen Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide verabreicht werden. Bei den anschließenden Dosen ist die Gabe von Antihistaminika und Antipyretika ausreichend.

Außerdem soll Amivantanab (i.v.) in den ersten zwei Wochen über eine periphere Vene gegeben werden, um das Risiko für IRRs weiter zu reduzieren. Später ist ein zentraler Zugang möglich. Die erste Dosis sollte erst kurz vor der Anwendung vorbereitet werden, um die Infusion bei einer möglichen Reaktion noch abschließen zu können. Die Infusionsgeschwindigkeit wird in den ersten vier Wochen schrittweise gesteigert. 

Wirkmechanismus

Amivantamab ist ein vollhumaner, auf IgG1 basierender bispezifischer EGFR-MET-Antikörper, der gegen Tumore mit verschiedenen EGFR-Mutationsmustern gerichtet ist. Amivantamab bindet an die extrazellulären Domänen von EGFR und MET und blockiert so die Ligandenbindung. Hierdurch wird die EGFR- und MET-Signalfunktionen unterbunden und die Degradation von EGFR und MET gefördert, wodurch Tumorwachstum und -progression verhindert werden. Die Expression von EGFR und MET auf der Oberfläche von Tumorzellen ermöglicht auch die zielgerichtete Destruktion dieser Zellen. Dies wird durch Immuneffektorzellen wie natürlichen Killerzellen und Makrophagen auf Basis antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) bzw. Trogozytose erreicht.

Dosierung

Dosierung als intravenöse Darreichungsform

Alle 3 Wochen (in Kombination mit Carboplatin und Pemetrexed)

Unter 80 kg Körpergewicht:

• 1400 mg wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4.
• In Woche 1: geteilte Dosis an Tag 1 und Tag 2.
• In Woche 2 bis 4: Dosis an Tag 1.
• Ab Woche 7: 1750 mg alle 3 Wochen.

80 kg oder mehr Körpergewicht:

• 1750 mg wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4.
• In Woche 1: geteilte Dosis an Tag 1 und Tag 2.
• In Woche 2 bis 4: Dosis an Tag 1.
• Ab Woche 7: 2100 mg alle 3 Wochen.

Die Anwendung sollte in folgender Reihenfolge erfolgen: Pemetrexed, Carboplatin, Amivantamab.

Alle 2 Wochen (Monotherapie oder in Kombination mit Lazertinib)

Unter 80 kg Körpergewicht:

• 1050 mg wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4.
• In Woche 1: geteilte Dosis an Tag 1 und Tag 2.
• In Woche 2 bis 4: Dosis an Tag 1.
• Ab Woche 5: 1050 mg alle 2 Wochen.

80 kg oder mehr Körpergewicht:

• 1400 mg wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4.
• In Woche 1: geteilte Dosis an Tag 1 und Tag 2.
• In Woche 2 bis 4: Dosis an Tag 1.
• Ab Woche 5: 1400 mg alle 2 Wochen.

Wenn Lazertinib und Amivantamab am selben Tag angewendet werden, sollte die Anwendung von Amivantamab zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Lazertinib erfolgen.

Dosierung als subkutane Darreichungsform

Alle 2 Wochen (Monotherapie oder in Kombination mit Lazertinib)

Unter 80 kg Körpergewicht:

• 1600 mg wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4.
• Ab Woche 5: 1600 mg alle 2 Wochen.

80 kg oder mehr Körpergewicht:

• 2240 mg wöchentlich (insgesamt 4 Dosen) ab Woche 1 bis 4.
• Ab Woche 5: 2240 mg alle 2 Wochen.

Wenn Lazertinib und Amivantamab am selben Tag angewendet werden, sollte die Anwendung von Amivantamab zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Lazertinib erfolgen.

Empfohlene Begleitmedikation

Prämedikation bei intravenöser Darreichungsform

• Antihistaminikum: Diphenhydramin (25–50 mg) intravenös 15–30 Minuten oder oral 30–60 Minuten vor jeder Dosis Amivantamab.
• Antipyretikum: Paracetamol (650–1000 mg) intravenös 15–30 Minuten oder oral 30–60 Minuten vor jeder Dosis Amivantamab.
• Glukokortikoid: Dexamethason (20 mg) intravenös 45–60 Minuten vor Amivantamab bei Erstinfusion (Woche 1, Tag 1) oder bei nächster Dosis nach IRR.
• Glukokortikoid: Dexamethason (10 mg) intravenös 45–60 Minuten vor Amivantamab bei zweiter Dosis (Woche 1, Tag 2).

Prämedikation bei subkutaner Darreichungsform

• Antihistaminikum: Diphenhydramin (25–50 mg) intravenös 15–30 Minuten oder oral 30–60 Minuten vor jeder Dosis Amivantamab.
• Antipyretikum: Paracetamol (650–1000 mg) intravenös 15–30 Minuten oder oral 30–60 Minuten vor jeder Dosis Amivantamab.
• Glukokortikoid: Dexamethason (20 mg) intravenös 45–60 Minuten oder oral mind. 60 Minuten vor Amivantamab bei Erstinfusion (Woche 1, Tag 1) oder bei nächster Dosis nach verabreichungsbedingter Reaktion.
• Glukokortikoid: Dexamethason (10 mg) intravenös 45–60 Minuten oder oral 60–90 Minuten vor Amivantamab optional bei nachfolgenden Dosen.

Bei Kombination mit Lazertinib 

Zur Vorbeugung venöser Thromboembolien (VTE) soll zu Beginn der Therapie eine prophylaktische Antikoagulation mit einem direkten oralen Antikoagulans (DOAK) oder niedermolekularem Heparin (LMWH) erfolgen. Vitamin-K-Antagonisten werden nicht empfohlen. Bei VTE mit klinischer Instabilität ist die Behandlung beider Medikamente vorübergehend zu unterbrechen. Nach Stabilisierung kann die Therapie in gleicher Dosierung fortgesetzt werden. Tritt erneut eine VTE trotz Antikoagulation auf, ist Rybrevant abzusetzen, während Lazertinib weitergegeben werden kann.

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität fortgeführt werden.

Bei Nebenwirkungen sollte je nach Grad eine Unterbrechung oder Dosisreduktion erfolgen. 

Dosisänderungen und -unterbrechungen bei Nebenwirkungen

Bei Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 muss die Amivantamab-Gabe so lange unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist. Bei Unterbrechung von maximal sieben Tagen kann mit der bisherigen Dosis fortgefahren werden, bei Unterbrechung von über 7 Tagen, sollte die Therapie mit einer niedrigeren Dosis weitergeführt werden. 

Wird gleichzeitig auch Lazertinib angewendet, soll die Behandlung mit beiden Arzneimitteln pausiert werden. Nach Rückbildung der Nebenwirkung wird empfohlen, die Therapie zunächst mit Lazertinib in reduzierter Dosis wieder aufzunehmen. Je nach Art der Nebenwirkung kann auch zunächst eine Dosisreduktion von Lazertinib erfolgen. 

Beim Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen (IRR) muss die Infusion unabhängig vom Schweregrad sofort unterbrochen werden. Zur Behandlung der IRR werden unterstützende Arzneimittel, wie Glukokortikoide, Antihistaminika, Antipyretika und Antiemetika eingesetzt. Bei Fortsetzen der Amantadin-Therapie soll die Begleitmedikation mit der nächsten Dosis angewendet werden.
 

Nebenwirkungen

In klinischen Studien zu Amivantamab als Monotherapie traten die folgenden Nebenwirkungen am häufigsten auf:

• Ausschlag: 76% der Patienten
• Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion: 67%
• Nageltoxizität: 47%
• Hypoalbuminämie: 31%
• Ödeme: 26%
• Ermüdung/Fatigue: 26%
• Stomatitis: 24%
• Übelkeit: 23%
• Obstipation: 23%

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die beobachtet wurden:

• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD): 1,3%
• Infusionsbezogene Reaktionen (IRRs): 1,1%
• Ausschlag: 1,1%

Etwa 3% der Patienten mussten Amivantamab aufgrund von Nebenwirkungen absetzen. Die häufigsten Gründe für das Absetzen waren:

• Infusionsbezogene Reaktionen (IRRs): 1,1%
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD): 0,5%
• Nageltoxizität: 0,5%

Wechselwirkungen

Für Amivantamab wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da es sich bei Amivantamab allerdings um einen monoklonalen IgG1-Antikörper handelt, sind die renale

Elimination und die enzymatische Metabolisierung in der Leber als wesentliche Eliminationswege unwahrscheinlich. Es ist deshalb nicht davon auszugehen, dass Veränderungen von Arzneimittelmetabolisierenden Enzymen die Elimination von Amivantamab beeinträchtigen.

Darüber hinaus ist aufgrund der hohen Affinität von Amivantamab zu einem einzigartigen Epitop auf EGFR und MET nicht davon auszugehen, dass der Antikörper Arzneimittel-metabolisierende Enzyme beeinflusst.

Impfstoffe

Zu Impfungen bei Patienten, die mit Amivantamab behandelt werden, liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Es wird deshalb angeraten die Anwendung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Amivantamab zu vermeiden.

Kontraindikationen

Amivantamab darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Zur Beurteilung Risikos der Anwendung von Amivantamab während der Schwangerschaft liegen keine Humandatenvor und es wurden auch keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. Die Anwendung von EGFR- und MET-Inhibitoren bei trächtigen Tieren führte allerdings zu einer erhöhten Inzidenz embryofetaler Entwicklungsstörungen, embryonaler Sterblichkeit und Aborten. Aufgrund seines Wirkmechanismus und der Ergebnisse im Tiermodell könnte Amivantamab daher zu einer Schädigung des Fetus führen, weshalb der Antikörper während der Schwangerschaft nicht angewendet werden darf, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung für die Frau die potenziellen Risiken für den Fetus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Amivantamab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da humane IgGs bekanntermaßen in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und kurz darauf auf einen niedrigen Spiegel abfallen, kann während dieser kurzen Zeit unmittelbar nach der Geburt ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden, auch wenn die IgGs wahrscheinlich im Magen-Darm-Trakt des gestillten Kindes abgebaut und nicht resorbiert werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Amivantamab-Therapie unterbrochen/abgesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden muss.

Verkehrstüchtigkeit

Amivantamab kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, da z. B. Schwindelgefühl, Ermüdung/Fatigue oder Sehverschlechterung bei der Behandlung auftreten können. Wenn bei Patienten behandlungsbedingte Symptome in Bezug auf die Sehkraft auftreten, oder die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, wird von Fahren und Bedienen von Maschinen bis zum Abklingen der Nebenwirkung abgeraten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Amivantamab zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Bezeichnung und Chargenbezeichnung des Arzneimittels müssen eindeutig dokumentiert werden.
• Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs): Häufige IRRs erfordern vor der ersten Infusion Antihistaminika, Antipyretika und Glukokortikoide. Die Infusionsdosis in Woche 1 auf Tage 1 und 2 aufteilen. Infusion bei ersten Anzeichen einer IRR unterbrechen, nach Abklingen der Symptome mit 50 % Geschwindigkeit fortsetzen. Bei wiederholten IRRs Grad 3 oder 4: Amivantamab absetzen.
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD): Überwachen auf Symptome wie Dyspnoe, Husten, Fieber. Bei Verdacht auf ILD Behandlung unterbrechen, bei bestätigter ILD: Amivantamab absetzen.
• Haut- und Nagelreaktionen: Häufig Ausschlag, Juckreiz, trockene Haut. Patienten sollen Sonnenexposition meiden, Schutzkleidung und Sonnenschutzmittel verwenden. Bei Hautreaktionen: topische Kortikosteroide und Antibiotika anwenden. Bei schwerem oder anhaltendem Ausschlag: Dermatologe konsultieren, Dosis reduzieren oder absetzen. Bei toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN): Behandlung abbrechen.
• Augenerkrankungen: Bei Verschlechterung der Augensymptome umgehend einen Ophthalmologen konsultieren, keine Kontaktlinsen tragen. Bei schweren Augenerkrankungen: Dosis anpassen.