Amphotericin B

Anwendung

Das Antimykotikum Amphotericin ist intravenös indiziert bei schweren Organmykosen und generalisierten Mykosen, vor allem Candida-Mykosen, Cryptococcose, Aspergillose, Coccidioidomykose, Histoplasmose, Nordamerikanische Blastomykose, Paracoccidioidomykose (Südamerikanische Blastomykose).

In Form von Suspensionen oder Lutschtabletten ist der Wirkstoff zur lokalen Behandlung des Mundsoors und zur Prophylaxe einer gastrointestinalen Hefepilzüberwucherung bei immungeschwächten Patienten angezeigt.

Anwendungsart

Amphotericin B ist auf dem deutschen Markt als Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung, als Lutschtabletten, als Suspension, und als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung in einer Fertigspritze verfügbar.

Wirkmechanismus

Amphotericin B ist ein Polyen-Antimykotikum, dessen Wirkmechanismus auf der Bindung an Ergosterol beruht, ein essenzielles Sterol in der Zellmembran von Pilzen. Durch die Bindung von Amphotericin B an Ergosterol werden Poren in der Zellmembran gebildet. Diese Porenbildung erhöht die Membranpermeabilität, was zum Verlust essenzieller intrazellulärer Ionen und Moleküle führt. Das resultierende ionische und osmotische Ungleichgewicht führt zur Zelllyse und zum Zelltod des Pilzes. In Abhängigkeit von der Konzentration wirkt Amphotericin B entweder fungistatisch oder fungizid.

Pharmakokinetik

• Löslichkeit:Amphotericin B ist in Wasser unlöslich und bildet mit Natriumdesoxycholat eine kolloidale Lösung.
• Plasma-Eiweißbindung: Ca. 90%.
• Plasmakonzentration: Bei wiederholter Gabe von 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag beträgt die mittlere Plasmakonzentration 0,5 – 2 μg/ml. Nach einem schnellen Abfall bleibt eine Konzentration von etwa 0,5 μg/ml über ca. 18 Stunden bestehen.

Serumhalbwertszeit

• Initial: Ca. 24 Stunden nach parenteraler Verabreichung.
• Terminal: Etwa 15 Tage.

Gewebepenetration

• In Pleuraflüssigkeit, Peritonealflüssigkeit, Synovialflüssigkeit und Kammerwasser ca. 2/3 der Serumkonzentration bei entzündlichen Veränderungen.
• In den Glaskörper des Auges und das Fruchtwasser nur in geringen Konzentrationen.
• Minimaler Übertritt in den Liquor bei nicht entzündeten Meningen (selten höher als 2,5% des Serumspiegels).

Elimination

• Langsame Ausscheidung über die Nieren, davon 2 – 5% der verabreichten Dosis in biologisch aktiver Form.
• Kaum dialysierbar.
• Nach Therapieende im Urin noch bis zu 3 – 4 Wochen nachweisbar.
• Biliäre Elimination könnte von Bedeutung sein.
• Blutspiegel werden von Nieren- oder Leberschäden nicht beeinflusst.

Liquor-Konzentration

• Bei Meningitis mit hohen Eiweißwerten im Liquor können wirksame Spiegel erreicht werden; bei komplizierten ZNS-Mykosen ist in Ausnahmefällen eine zusätzliche intrathekale Applikation zu erwägen.

Dosierung

• Die Therapie sollte mit einer täglichen Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht beginnen und schrittweise erhöht werden bis ein optimaler Blutspiegel erreicht ist.
• Bei Überdosierung kann es zu Atem- und Herzstillstand mit möglicherweise tödlichem Ausgang kommen.
• Unter keinen Umständen darf die Tagesdosis mehr als 1,5 mg/kg Körpergewicht betragen.
• Die Therapiedauer hängt von der Art und Schwere der Infektion ab.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen von Amphotericin sind:

• Hypokaliämie
• Erhöhung der Kreatininwerte im Blut
• abnormer Nierenfunktionstest einschließlich Azotämie
• Hypostenurie
• renale tubuläre Azidose und Nephrokalzinose
• Hypotonie
• Schüttelfrost
• Fieber

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen und sonstige Wechselwirkungen von Amphotericin B umfassen:

• Antineoplastische Substanzen erhöhen das Risiko für renale Schädigungen, Bronchospasmus und Hypotonie und sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• Nephrotoxische Substanzen wie Cisplatin, Pentamidin, Aminoglykoside, Ciclosporine und Flucytosin können das Risiko für renale Schädigungen erhöhen und sollten mit Vorsicht angewendet werden.
• Kortikosteroide und ACTH können die hypokaliämische Wirkung von Amphotericin B verstärken und sollten nur in niedriger Dosierung verwendet werden, wenn sie zur Behandlung von Nebenwirkungen erforderlich sind.
• Die gleichzeitige Anwendung von Diuretika kann das Risiko für Nierenschäden erhöhen und die hypokaliämische Wirkung von Amphotericin B verstärken.
• Die Wirkung bzw. Toxizität einiger Medikamente, wie Digitalisglycosiden, Skelettmuskelrelaxanzien und Antiarrhythmika, kann durch eine Hypokaliämie verstärkt werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Flucytosin kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration und Toxizität führen.
• Eine Leukozytentransfusion vor oder während der Amphotericin B-Infusion kann zu akuten Lungenreaktionen führen, weshalb die Infusionen mit ausreichendem Abstand erfolgen sollten und die Lungenfunktion überwacht werden sollte.
• Foscarnet und Ganciclovir können hämatologische und renale Nebenwirkungen verstärken.

Kontraindikationen

Amphotericin B darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwerer Leber- und Nierenfunktionsstörung

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Amphotericin B bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien wurde Amphotericin B nur unzureichend untersucht. Der Wirkstoff passiert die Plazenta, daher sollte Amphotericin B in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter die potenziellen Risiken für das ungeborene Kind deutlich überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Amphotericin B in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Amphotericin B sollte nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Amphotericin B auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils wird jedoch empfohlen, während der Behandlung keine Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Amphotericin B zu beachten:

• Anwendung: Nur intravenös und unter ärztlicher Aufsicht mit Erfahrung in invasiven Pilzinfektionen anwenden.
• Nutzen-Risiko-Abwägung: Lebensrettender Nutzen muss gegen schwerwiegende Nebenwirkungen abgewogen werden.
• Überwachung: Regelmäßige Kontrolle von Nierenfunktion, Leberfunktion, Serumelektrolyten (Magnesium und Kalium) und Blutbild. Bei erhöhten Werten muss die Dosis angepasst oder das Medikament abgesetzt werden.
• Langzeitbehandlung: Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit sind regelmäßige Kontrollen von Blut, Serumkreatinin, Knochenmark und Leber erforderlich.
• Unverträglichkeitsreaktionen: Häufige Nebenwirkungen sind Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit und Hypotonie. Verträglichkeit kann durch Acetylsalicylsäure, Antipyretika, Antihistaminika oder Antiemetika verbessert werden.
• Thrombophlebitis: Heparin, Wechsel der Injektionsstelle und kleine Verweilkanülen können das Risiko verringern.
• Überdosierung: Eine Tagesdosis von mehr als 1,5 mg/kg Körpergewicht ist gefährlich. Infusion sollte langsam über etwa 6 Stunden erfolgen.
• Therapieunterbrechung: Bei Unterbrechung von mehr als 7 Tagen mit der niedrigsten Dosierung wieder beginnen und schrittweise erhöhen.
• Wechselwirkungen: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel, die renale Schädigungen oder Bronchospasmen verursachen können.
• Nephrotoxizität: Salzbeladung kann die Nephrotoxizität verringern, z. B. durch Infusion von 1.000 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung pro Tag.

Alternativen

Alternative Behandlungen können umfassen:

• Azole (z. B. Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol)
• Echinocandine (z. B. Caspofungin, Anidulafungin, Micafungin)
• Flucytosin