Ampicillin

Anwendung

Ampicillin ist ein Penicillin-Antibiotikum und gehört somit zur Wirkstoffgruppe der Betalactam-Antibiotika mit erweitertem Wirkspektrum. Durch strukturelle Modifikationen ist der Wirkstoff säurestabil und kann daher bei Infektionen des folgenden Erregerspektrums angewendet werden.

• Grampositive Kokken (wie Streptokokken, inkl. Pneumokokken)
• Enterokokken (wie Escherichia faecalis)
• Listerien
• Grampositive Stäbchen (aerob wie Diphtherie-Bakterien, anaerob wie Clostridium tetani)
• Gramnegative Kokken (wie Meningokokken)
• Spirochäten (wie Borrelia burgdorferi)
• Gramnegative Stäbchen (wie Escherichia coli, Haemophilus influenzae)

Die Anwendung von Ampicillin kann oral zur Behandlung von folgenden bakteriellen Infektionen angewendet werden.

• Akute bakterielle Sinusitis nach adäquater Diagnosestellung
• Akute Otitis media
• Akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis nach adäquater Diagnosestellung
• Ambulant erworbene Pneumonie
• Urozystitis
• Infektionen der Gallenblase und Gallenwege
• Infektionen des Magen-Darm-Traktes
• Infektionen der Haut und Weichteile
• Infektionen im Bereich der Augen
• Listeriose
• Osteomyelitis im Stadium der oralen Weiterbehandlung

Bei schweren Krankheitsbildern sowie den folgenden weiteren Indikationsgebieten ist die parenterale der oralen Therapie vorzuziehen.

• Infektionen der Geschlechtsorgane
• Meningitis, Endokarditis, Sepsis und Osteomyelitis insbesondere bei Ampicillin-empfindlichen Haemophilus influenzae, Enterokokken und Listerien gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren geeigneten Antibiotikum

In Kombination mit dem Betalactamase-Inhibitor Sulbactam wird Ampicillin zusätzlich zur Infektions-Prophylaxe nach größeren operativen Eingriffen in folgenden Körperregionen angewendet:

• Magen-Darm-Trakt
• Beckenhöhle
• Kopf und Hals
• Gallentrakt

Anwendungsart

Ampicillin ist in Form von Tabletten und Injektionslösungen im Handel. Die Kombination von Ampicillin mit dem Betalactamase-Inhibitor Sulbactam steht als Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zur Verfügung. Die parenterale Anwendung erfolgt intramuskulär oder intravenös als Kurz- oder Dauertropfinfusion.

Wirkmechanismus

Ampicillin ist ein Betalactam-Antibiotikum, das selektiv die bakterielle Zellwandsynthese hemmt und bakterizid wirkt.

Die bakterielle Zellwand enthält das sogenannte Murein, eine Schicht aus quervernetzen Peptidoglykanen, die insbesondere aus N-Acetylglucosamin und N-Acetylmuraminsäure aufgebaut sind. Die Quervernetzung der Peptidketten wird durch Transpeptidasen katalysiert, die eine Bindung zwischen D-Alanin und D-Alanin spalten und die daraus gewonnene Energie zur Übertragung von Aminosäuren nutzen. Betalactam-Antibiotika wie Ampicillin sind Strukturanaloga zu D-Alanin-D-Alanin. Sie hemmen die bakterielle Transpeptidase pseudoirreversibel durch Ausbildung einer deutlich stabileren Bindung als das natürliche Substrat, die nur sehr langsam gespalten wird. Auf diese Weise wird in proliferierenden Erregern die Integrität und Stabilität der Peptidoglykane stark gestört, sodass es zur Wachstumshemmung und schlussendlich zur Zelllyse kommt.

Das Wirkspektrum von Ampicillin ist abhängig vom Aufbau der Bakterienzellwand der verschiedenen Spezies, der Enzymaktivität und der Penetrationsfähigkeit des Wirkstoffs. Durch strukturelle Modifikationen ist Ampicillin säurestabil und hat ein erweitertes Wirkspektrum auf bestimmte gramnegative Keime. Da Ampicillin Betalactamase-labil ist, wird es auch in Kombination mit dem Betalactamase-Hemmer Sulbactam angewendet, das den Abbau von Ampicillin durch diese bakteriellen Enzyme verhindert.

Pharmakokinetik

Resorption

Ampicillin wird bei oraler Verabreichung nur mäßig absorbiert. Grund dafür ist die pH-abhängige Polarität des Wirkstoffs. Ampicillin liegt im ganzen Magen-Darm-Trakt als schlecht absorbierbare ionischer Struktur vor. Beim Magen-pH-Wert bildet sich das Kation, im Darm ein Zwitterion und in späteren Abschnitten das deprotonierte Anion. Ampicillin wird jedoch zum Teil aktiv resorbiert, sodass die Bioverfügbarkeit bei 30 bis 60% liegt. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinträchtigt die Resorption. Maximale Plasmaspiegel von 5 mg/l werden nach 90 bis 120 Minuten bei oraler Gabe von 1000 mg Ampicillin erreicht, bei intramuskulärer Applikation bereits nach 30 bis 60 Minuten. Die Bioverfügbarkeit bei intramuskulärer Gabe ist fast vollständig, ist aber bei intravenöser Applikation noch weiter erhöht.

Verteilung

Ampicillin ist gut gewebegängig. Eine geringe Diffusion wird in Muskulatur, Knochen und Liquor erreicht. Bei entzündeten Meningen kann die Liquorgängigkeit auf bis zu 50 % erhöht sein. Die Plasmaproteinbindung von Ampicillin liegt bei 17 bis 20%, das scheinbare Verteilungsvolumen entspricht etwa 15 L.

Metabolismus

Ampicillin wird zu etwa 10% zu inaktiven Penicilloaten metabolisiert.

Elimination

Die Elimination des Betalactams erfolgt rasch zu etwa 40% bei oraler Gabe beziehungsweise 73% bei parenteraler Applikation unveränderter über die Nieren. Ampicillin wird glomerulär filtriert, unterliegt aber auch der aktiven tubulären Sekretion. Nach intravenöser Gabe beträgt die renale Clearance etwa 194 ml/min. Ampicillin wird weiterhin über die Fäzes ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt eine bis zwei Stunden.

Bei Niereninsuffizienz kann die Eliminationshalbwertszeit auf 8 bis 20 Stunden, bei Neugeborenen auf 2 bis 4 Stunden verlängert sein.

Dosierung

Die Dosierung von Ampicillin ist abhängig von Alter, Gewicht und Nierenfunktion des Patienten, vom Schweregrad und Ort der Infektion sowie von den vermuteten oder nachgewiesenen Erregern.

Die orale Anwendung von Ampicillin erfolgt ab einem Alter von 6 Jahren dreimal täglich in achtstündigen Abständen oder viermal täglich in sechsstündigen Abständen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit auf nüchternen Magen. Die übliche Dosierung sind 2 bis 6 g Ampicillin pro Tag.

Die übliche Dosis bei der parenteralen Applikation des Antibiotikums ab einem Alter von 6 Jahren sind 1,5 bis 6 g Ampicillin, die Tagesdosis kann auf bis zu 15 g gesteigert werden. Auch hier ist ein Dosierungsintervall von drei- bis viermal täglicher Gabe üblich, in seltenen Fällen ist auch eine zweimal tägliche Anwendung ausreichend. Die Injektionszeit sollte drei Minuten pro 1 g Ampicillin nicht überschreiten.

Injektionslösungen, die eine Kombination aus Ampicillin und dem Betalactamase-Hemmer Sulbactam enthalten, werden bei Jugendlichen und Erwachsenen in Dosierungen von 1,5 bis 3 g (1 g Ampicillin und 0,5 g Sulbactam bis 2 g Ampicillin und 1 g Sulbactam) alle sechs bis acht Stunden angewendet. Die Tageshöchstdosis beträgt 12 g Injektionslösung, das entspricht 8 g Ampicillin und 4 g Sulbactam. Kinder und Neugeborene erhalten eine Tagesdosis von 150 mg der Injektionslösung (100 mg Ampicillin und 50 mg Sulbactam) pro Kilogramm Körpergewicht. Diese Dosis wird bei Kindern auf drei bis vier und bei Neugeborenen auf zwei Einzeldosen verteilt.

Bei mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion erforderlich. Liegt die Kreatinin-Clearance zwischen 20 und 30 ml/min wir die Dosis auf 2/3 der Normdosis reduziert. Liegt die Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min erfolgt eine Dosisreduktion auf 1/3 der Normdosis. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollten maximal 1 g Ampicillin in 8 Stunden appliziert werden.

Anwendungsdauer

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Krankheitsverlauf und liegt in der Regel zwischen sieben und zehn Tagen. Dabei sollte Ampicillin noch mindestens zwei bis drei Tage nach Abklingen der Symptome eingenommen werden. Injektionslösungen mit Ampicillin und Sulbactam zur Prophylaxe nach chirurgischen Eingriffen werden zum Beginn der Narkose gegeben. Die Injektion kann nach sechs bis acht Stunden wiederholt werden, in der Regel wird die Prophylaxe nach 24 Stunden beendet.

Nebenwirkungen

Folgende unerwünschte Wirkungen treten bei der Anwendung von Ampicillin häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) bis sehr häufig (≥ 1/10) auf:

• Diarrhoe
• Übelkeit, Abdominalschmerz, Meteorismus
• Allergische Reaktionen von leichten Hauterscheinungen wie Exanthemen und Juckreiz bis gelegentlich zu schwerwiegenden allergischen Reaktionen wie anaphylaktischem Schock
• Typische makulo-papulöse Exantheme können fünf bis zehn Tage nach Behandlungsbeginn auftreten. Diese Reaktionen sind nicht allergisch und verschwinden in der Regel bei Weiterführung der Therapie.

Bakterien können mit der Zeit Resistenzmechanismen entwickeln, die die Wirkung von Ampicillin verhindern. Dazu zählen:

• Inaktivierung durch Betalactamasen
• Reduzierte Affinität der Penicillin-bindenden Proteine durch Mutationen
• Unzureichende Penetration von Ampicillin durch die äußere Zellwand, insbesondere bei gramnegativen Erregern
• Effluxpumpen, die Ampicillin aus den Bakterienzellen herauspumpen

Dabei besteht das Risiko der Kreuzresistenz mit Amoxicillin sowie teilweise auch mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen. Auch zwischen Pilzen und Ampicillin kann eine Antigengemeinschaft bestehen, sodass bei vorbestehender Mykose schon bei der erstmaligen Gabe von Ampicillin allergische Reaktionen auftreten können.

Wechselwirkungen

Wird Ampicillin in Kombination mit den untenstehenden Wirkstoffen angewendet, können folgende Wechselwirkungen auftreten:

• Probenecid, NSAID (Acetylsalicylsäure, Indometacin, Phenylbutazon): Konkurrenz um die aktive tubuläre Sekretion, erhöhte Plasmaspiegel und Halbwertszeit der Penicilline und auch Betalactamasehemmer
• Methotrexat: verminderte Elimination und dadurch erhöhte Toxizität von Methotrexat, daher längere Gabe und erhöhte Dosierung des aktiven Folsäuremetaboliten Leucovorin sowie engmaschige Überwachung nötig
• Digoxin: Resorptionserhöhung
• Allopurinol: erhöhtes Risiko für Hautausschläge
• Antikoagulantien: additive antikoagulatorische Effekte
• Bakteriostatische Arzneimittel (Chloramphenicol, Erythromycin, Sulfonamide, Tetrazykline): Beeinträchtigung der bakteriziden Wirkung von Ampicillin
• Estrogenhaltige orale Kontrazeptiva: eventuell verminderte Wirksamkeit und dadurch ungeplante Schwangerschaft möglich (bisher nur beschränkte Hinweise auf Kausalzusammenhang vorhanden)

Kontraindikation

Bei der Anwendung von Ampicillin bestehen die folgenden Kontraindikationen:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Penicilline
• Intramuskuläre Applikation bei Säuglingen und Kleinkindern unter zwei Jahren

Schwangerschaft

Bei Schwangeren kann die Ampicillin-Konzentration im Plasma um bis zu 50 % erniedrigt sein. Der Wirkstoff ist planzentagängig, bisher zeigten sich aber keine Anzeichen für fruchtschädigende Wirkungen. Allerdings sind die bisherigen Erfahrungen unzureichend und es liegen keinerlei Erfahrung für die Anwendung von Ampicillin im ersten Trimenon vor. In Tierversuchen wurden keine reproduktionstoxischen Eigenschaften festgestellt. Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Ampicillin in der Schwangerschaft daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Stillzeit

Ampicillin geht in die Muttermilch über, sodass es beim Säugling zu Durchfall und Sprosspilzbesiedelung der Schleimhäute kommen kann. Weiterhin ist eine Sensibilisierung möglich. Aus diesen Gründen kann das Abstillen bei der Therapie mit Ampicillin nötig sein. Generell kann Ampicillin jedoch in der Stillzeit unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Ampicillin hat keinen Einfluss auf die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit. Es sollte jedoch bedacht werden, dass in Einzelfällen Schwindel und Benommenheit auftreten können.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Anwendungshinweise

Zur richtigen Einschätzung der Anwendung von Ampicillin ist eine genaue Information über die lokale Resistenzsituation erforderlich. Weiterhin sollte aufgrund eines erhöhten Risikos für schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen vor der Anwendung geklärt werden, ob bei dem Patienten eine Penicillinallergie bekannt ist. Treten schwere allergische Reaktionen auf (z.B. Anaphylaxie) muss die Therapie mit Ampicillin sofort abgebrochen werden. Es sollte beachtet werden, dass bei schweren Magen-Darm-Störungen mit Erbrechen und Durchfall eine ausreichende Resorption nicht gewährleistet ist.
Bakterien verdoppeln sich etwa alle 20 Minuten, das bedeutet, dass das Target von Aminopenicillin, die Transpeptidasen schnell erneuert werden. Aufgrund der kurzen Wirkdauer und Halbwertszeit ist daher die Einhaltung der Einnahmeabstände besonders wichtig, um die Mindesthemmkonzentration während der gesamten Behandlungsdauer zu überschreiten.

Hinweise für die parenterale Applikation

Ampicillin-Lösungen zur Injektion sind vor Gebrauch frisch herzustellen. Sie sind kompatibel mit isotonischer Natriumchloridlösung, 5%-iger Glucoselösung und 5%-iger Fructoselösung sowie 0,5%-iger Lidocainhydrochlorid-Lösung. Letztere kann bei der intramuskulären Injektion von Ampicillin/Sulbactam zur Vermeidung von Schmerzen bei der Injektion zugegeben werden. Ampicillin-Lösungen dürfen aufgrund von Inkompatibilitäten hingegen nicht gemischt werden mit folgenden Wirkstoffen:

• Aminoglykosiden
• Metronidazol
• Tetracyclinen
• Thiopental-Natrium
• Prednisolon
• Procain 2%
• Blutbestandteilen oder eiweißhaltigen Lösungen

Diese Inkompatibilitäten sind zu erkennen an Ausfällung, Trübung und Verfärbung der Ampicillin-Lösung.

Überwachung

Der Patient sollte auf Anzeichen eines übermäßigen Wachstums unempfindlicher Erreger wie Pilzen überwacht werden.

Bei einer längerfristigen Behandlung sollte eine regelmäßige Kontrolle auf Störungen der Organfunktionen wie Leber und Niere sowie des hämatopoetischen Systems erfolgen.

Einfluss auf Laborparameter

Unter Ampicillin-Therapie können falsch positive Ergebnisse für eine Glukosurie bei Urinanalysen mit Bededict-, Fehling-Reagens oder ClinitestTM auftreten.

Weiterhin kann der Urobilinogen-Nachweis gestört sein.

Zudem wurde bei der Behandlung von Schwangeren mit Ampicillin eine vorrübergehende Abnahme der Plasmakonzentration von konjugiertem Estriol, Estriol-Glucuronid, konjugiertem Estron und Estradiol beobachtet.

Alternativen

Zur oralen Therapie von Infektionen mit Ampicillin stehen folgende Alternativen aus der Gruppe der Penicilline zur Verfügung:

• Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V)
• Amoxicillin
• Flucloxacillin
• Pivmecillinam

Parenteral können die unten genannten Penicilline als Alternativen angewendet werden.

• Benzylpenicillin (Penicillin G)
• Mezlocillin
• Piperacillin

Beim Austausch des Antibiotikums sind dessen Wirkspektrum, das Indikationsgebiet sowie die Äquivalenzdosis zu berücksichtigen. Weiterhin können Antibiotika aus anderen Wirkstoffklassen als Alternativen verwendet werden.