Asciminib

Asciminib ist ein selektiver allosterischer Inhibitor der BCR::ABL1-Tyrosinkinase und der erste Vertreter der STAMP-Inhibitoren (Specifically Targeting the ABL1 Myristoyl Pocket). Der Wirkstoff wird angewendet zur Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven chronisch myeloischen Leukämie (CML) mit spezifischem Angriffspunkt außerhalb der ATP-Bindungsstelle.

Interaktionen

ATC Code

L01EA06 - Asciminib

Anwendung

Asciminib (Scemblix) wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit:

Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP).
Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Ponatinib oder wenn Ponatinib nicht geeignet ist.

Anwendungsart

Asciminib ist für die orale Anwendung bestimmt. Die Tabletten sollen unzerkaut mit Wasser eingenommen werden. Die Einnahme erfolgt außerhalb der Mahlzeiten (≥ 2 h vor und ≥ 1 h nach einer Mahlzeit).

Wirkmechanismus

Asciminib ist ein potenter Inhibitor der ABL/BCR::ABL1-Tyrosinkinase. Der Wirkstoff hemmt die ABL1‑Kinase-Aktivität des BCR::ABL1-Fusionsproteins durch gezielte Bindung an die Myristoyl-Bindungstasche von ABL.

Pharmakokinetik

Resorption

T_max: ca. 2–3 Stunden
Bioverfügbarkeit ca. 73 %
Nahrungsaufnahme reduziert die Exposition deutlich

Verteilung

Verteilungsvolumen: ca. 111 l
Plasmaproteinbindung: ca. 97,3 %

Metabolismus

Hauptsächlich über CYP3A4-Oxidation
Zusätzlich Glucuronidierung über UGT2B7 und UGT2B17

Elimination

Primär biliär/fäkal (ca. 80 %)
Renal (ca. 11 %)
Halbwertszeit: ca. 7–15 Stunden

Dosierung

Die empfohlene Tagesgesamtdosis von Asciminib beträgt bei der Behandlung der Philadelphia-Chromosom-positiven CML in der chronischen Phase 80 mg. Diese kann entweder als Einzeldosis von 80 mg einmal täglich oder als zweimal tägliche Gabe von jeweils 40 mg im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden.

Bei Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase und nachgewiesener T315I-Mutation, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sind oder für eine Ponatinib-Therapie nicht geeignet sind, beträgt die empfohlene Dosis 200 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥ 1/10):

Muskuloskelettale Schmerzen
Thrombozytopenie
Fatigue
Infektionen der oberen Atemwege
Kopfschmerzen
Neutropenie
Arthralgie
Diarrhö

Wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen:

Myelosuppression
Pankreatitis / erhöhte Pankreasenzyme
Hypertonie
QT-Verlängerung

Wechselwirkungen

CYP-Enzyme: Asciminib zeigt in vitro eine reversible Hemmung von CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei Plasmakonzentrationen, die unter einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erreicht werden können. Bei höheren Plasmakonzentrationen (200 mg zweimal täglich) wurde zudem eine reversible Hemmung von CYP2C8 und CYP2C19 beobachtet.
Einfluss auf andere Arzneimittel: Asciminib kann die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder bestimmten Transportern sind. Beim gleichzeitigen Einsatz von Substraten mit engem therapeutischem Fenster ist besondere Vorsicht erforderlich.
Transporter: Asciminib ist ein Substrat der Transporter BCRP und P-gp. In vitro hemmt Asciminib BCRP, P-gp, OATP1B und OCT1; die klinische Relevanz, insbesondere für OCT1, ist derzeit nicht bekannt.
Einfluss anderer Arzneimittel auf Asciminib: Starke CYP3A4-Inhibitoren können die Asciminib-Exposition erhöhen und erfordern besondere Vorsicht sowie eine engmaschige Überwachung. Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) können die Exposition verringern und damit die Wirksamkeit beeinträchtigen.
P-gp-Substrate: Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Substraten mit engem therapeutischem Index ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich.

Kontraindikationen

Asciminib ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Asciminib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Anwendung von Asciminib während der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wird daher nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 3 Tage nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Asciminib oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Kind sollte während der Behandlung und für mindestens 3 Tage nach Behandlungsende nicht gestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Asciminib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen Nebenwirkungen wie Schwindel, Fatigue oder andere beeinträchtigende Beschwerden auftreten, sollten jedoch keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen, solange diese Symptome anhalten.

Anwendungshinweise

Therapieüberwachung: Einleitung und Überwachung der Behandlung durch einen in der Therapie von Leukämien erfahrenen Arzt.
Blutbild: Regelmäßige Kontrolle (in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen, danach monatlich oder nach klinischem Bedarf).
Pankreasenzyme: Regelmäßige Kontrolle von Lipase und Amylase sowie Überwachung auf Anzeichen einer Pankreatitis.
QT-Überwachung: EKG vor Therapiebeginn und während der Behandlung nach klinischem Bedarf; Korrektur und Überwachung von Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.
Kardiovaskuläres Risiko: Regelmäßige Kontrolle von Blutdruck und kardiovaskulären Risikofaktoren.
Hepatitis B: Screening vor Therapiebeginn und engmaschige Überwachung bei HBV-Trägern während und nach der Behandlung.
Nebenwirkungsmanagement: Dosisanpassung, Therapieunterbrechung oder Absetzen je nach Schweregrad der Nebenwirkungen.
T315I-Mutation: Bei Dosierung von 200 mg zweimal täglich engmaschige Überwachung aufgrund begrenzter Sicherheitsdaten erwägen.