Asciminib

Asciminib ist der erste zugelassene Vertreter einer neuen Wirkstoffgruppe namens STAMP (Specifically Targeting the BCR-ABL1 Myristoyl Pocket)-Inhibitoren. Der Wirkstoff wird angewendet zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML).

Interaktionen

ATC Code

L01EA06 - Asciminib

Anwendung

Asciminib (Scemblix) ist ein oral verabreichter, niedermolekularer, selektiver allosterischer Inhibitor, der auf die Myristoyl-Tasche von BCR-ABL1 abzielt und zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph⁺ CML-CP) angewendet wird, wenn diese zuvor bereits mit zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden.

Anwendungsart

Asciminib ist für die orale Anwendung bestimmt.

Wirkmechanismus

Asciminib bindet selektiv an die Myristoyl-Tasche von ABL1 (und nicht an seine katalytische ATP-Bindungsstelle wie herkömmliche TKIs). Hierbei induziert und stabilisiert der Wirkstoff eine inaktive Konformation der Kinase. Daher wird Asciminib auch als STAMP-Inhibitor (Specifically Targeting the ABL1 Myristoyl Pocket) bezeichnet.

Asciminib besitzt in vitro keine wesentliche Aktivität gegen zahlreiche andere Kinasen (einschließlich SRC, eine der wenigen anderen Kinasen mit einer Myristoyl-Bindungsstelle) sowie gegen Ionenkanäle, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Kernrezeptoren und Transporter, weshalb die Wahrscheinlichkeit von Off-Target-Effekten gering ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 40 mg Asciminib zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20%, aller Schweregrade) bei mit Asciminib behandelten Patienten in den Zulassungsstudien waren:

muskuloskelettale Schmerzen (37,1%)
Infektionen der oberen Atemwege (28,1%)
Thrombozytopenie (27,5%)
Fatigue (27,2%)
Kopfschmerzen (24,2%)
Arthralgie (21,6%)
erhöhte Pankreasenzyme (21,3%)
Abdominalschmerz (21,3%)
Diarrhö (20,5%)
Übelkeit (20,2%)

Beim Vergleich der Asciminib-Monotherapie in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich (n=156) mit Bosutinib-Monotherapie (n=76) zeigte Asciminib eine numerisch niedrigere Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TRAEs) [63,5% vs. 88,2%], Grad ≥ 3 TRAEs (29,5% vs. 50,0%) und unerwünschter Ereignisse (AEs), die zu einem Behandlungsabbruch (5,8 % vs. 21,1%), Dosisreduktion (21,2% vs. 42,1%) oder Einnahmeunterbrechung (38,5% vs. 56,6%) führten.

Die häufigsten TRAEs (Inzidenz >10%) unter Asciminib waren Thrombozytopenie (19,9% vs. 13,2% unter Bosutinib) und Neutropenie (14,7% vs. 14,5%).

Wechselwirkungen

Asciminib hemmt CYP3A4, CYP2C9 und P-gp und kann daher die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme sind, erhöhen.
Darüber hinaus können starke CYP3A4-Inhibitoren, bei gleichzeitiger Anwendung die Asciminib-Exposition erhöhen. Eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen wird in diesem Fall empfohlen.
Das Potenzial für Wechselwirkungen zwischen Asciminib und starken CYP3A-Induktoren wurde noch nicht vollständig charakterisiert.
Asciminib ist in vitro ein Substrat der Transporter BCRP und P-gp. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Chinidin (einem P-gp-Inhibitor) oder Rabeprazol (säurereduzierender Wirkstoff) wird die Pharmakokinetik von Asciminib jedoch in keinem klinisch signifikanten Ausmaß beeinflusst.
Abhängig von der Tagesdosis von Asciminib erfordert die gleichzeitige Verabreichung mit empfindlichen CYP2C9-Substraten und bestimmten CYP3A4-Substraten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können, entweder eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen oder sollte vermieden werden.
Ebenso erfordert die gleichzeitige Verabreichung von Asciminib mit P-gp-Substraten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden Toxizitäten führen können, eine genaue Überwachung auf Nebenwirkungen.
Weiterhin kann Asciminib die Exposition gegenüber Repaglinid (einem CYP2C8-, CYP3A4- und OATP1B-Substrat) und Rosiglitazon (einem CYP2C8- und CYP2C9-Substrat) erhöhen.
In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Asciminib auch ein Inhibitor einiger anderer Transporter (BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OCT1) ist und CYP2C19 (bei 200 mg zweimal täglich) und UGT1A1 (bei allen empfohlenen Dosierungen) reversibel inhibieren kann.