Avatrombopag

Anwendung

Avatrombopag (Doptelet) ist ein niedermolekularer TPO-Rezeptoragonist, der die biologische Wirkung des körpereigenen Zytokins TPO nachahmt. Das Medikament ist indiziert zur Behandlung:

• einer schweren Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung, bei denen ein invasiver Eingriff geplant ist.
• von primärer chronischer Immunthrombozytopenie (ITP) bei erwachsenen Patienten, die auf andere Therapien (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline) nicht ansprechen.

Anwendungsart

Avatrombopag ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die Tabletten sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff Avatrombopag ist ein Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist (TPO-RA), der die biologische Wirkung des körpereigenen Zytokins Thrombopoetin nachahmt. Hierdurch stimuliert der Wirkstoff die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus Knochenmarkvorläuferzellen, wodurch es dann zur erhöhten Bildung von Thrombozyten kommt. Dabei bindet Avatrombopag an die Transmembrandomäne des TPO-Rezeptors, konkurriert somit nicht mit dem körpereigenen Zytokin TPO um die Rezeptorbindungsstelle und ermöglicht hierdurch einen additiven Effekt auf die Thrombozytenbildung.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die Plasmakonzentrationszeitprofile nach der Einnahme von Avatrombopag waren durch eine kurze Verzögerungszeit (0,5 bis 0,75 Stunden) gekennzeichnet, wobei die maximale Exposition 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme auftrat.
• In einer pharmakokinetischen Studie mit wiederholter Verabreichung an gesunde Freiwillige wurde der stationäre Zustand am 5. Tag der Einnahme erreicht.
• Die Einnahme von Lebensmitteln hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Höhe (c_max) oder das Ausmaß (AUC) der Exposition gegenüber Avatrombopag.
• Da die Verabreichung von Avatrombopag mit einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit sowohl die interindividuelle als auch die intraindividuelle pharmakokinetische Variabilität von Avatrombopag um etwa 50% verringerte, wird empfohlen Avatrombopag zusammen mit Nahrung einzunehmen.

Verteilung

• In-vitro-Studien legen nahe, dass Avatrombopag stark an humane Plasmaproteine bindet (>96%).
• Das scheinbare Verteilungsvolumen von Avatrombopag bei Patienten mit Thrombozytopenie und chronischer Lebererkrankung liegt bei etwa 180 l.
• Bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen ca. 235 l, was darauf hindeutet, dass Avatrombopag weiträumig verteilt wird.

Biotransformation

• Die oxidative Verstoffwechselung von Avatrombopag wird hauptsächlich von CYP2C9 und CYP3A4 vermittelt.
• Avatrombopag ist ein Substrat für den P-Glycoprotein (P-gp)-vermittelten Transport, wobei bei gleichzeitiger Verabreichung von Avatrombopag und einem starken P-gp-Hemmer keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Erhöhung der Thrombozytenwerte zu erwarten sind.
• Basierend auf in-vitro-Studien ist davon auszugehen, dass keine anderen Transportproteine (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 und OAT3) eine maßgebliche Rolle bei der Disposition von Avatrombopag spielen.

Elimination

• Avatrombopag wird vorwiegend im Stuhl ausgeschieden.
• Nach der Verabreichung einer 20 mg-Einzeldosis von 14C-Avatrombopag an gesunde männliche Studienteilnehmer wurden 88% der Dosis im Stuhl und 6% im Urin festgestellt. Von den 88% des wirkstoffbezogenen Materials im Stuhl wurden 77% als Ausgangswirkstoff (34%) und als 4-Hydroxymetabolit (44%) identifiziert.
• Im Plasma konnten keine Metabolite von Avatrombopag nachgewiesen werden.
• Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit (% CV) von Avatrombopag beträgt ungefähr 19 Stunden (19%).
• Der Mittelwert (% CV) der Clearance von Avatrombopag wird auf 6,9 l/h (29%) geschätzt.

Linearität

• Avatrombopag zeigte eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einzeldosen von 10 mg (dem 0,5-Fachen der niedrigsten zugelassene Dosis) bis 80 mg (dem 1,3-Fachen der höchsten empfohlenen Dosis).

Besondere Patientengruppen

• Das Alter hat keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Avatrombopag.
• Die Exposition gegenüber Avatrombopag war in verschiedenen untersuchten Rassen oder ethnischen Gruppen ähnlich.
• Aufgrund des bekannten Stoffwechselprofils von Avatrombopag und der Tatsache, dass nur 6% der Dosis im Urin ausgeschieden werden, wird die Wahrscheinlichkeit von Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avatrombopag als sehr gering angesehen.
• Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung infolge einer Virushepatitis (n=242), einer nichtalkoholbedingten Steatohepatitis (n=45) und einer alkoholbedingten Lebererkrankung (n=49) war die Avatrombopag-Plasmaexposition in den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien vergleichbar mit jener gesunder Studienteilnehmer (n=391).
• Aufgrund der begrenzten verfügbaren Informationen sollte Avatrombopag bei Patienten mit Child-Pugh-Stadium C nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt.

Dosierung

Die Dosierungsempfehlung von Avatrombopag basiert auf den Thrombozytenwerten des Patienten.

Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung vor einem invasiven Eingriff werden folgende Dosierungen empfohlen:

• Bei einem Thrombozytenwert <40 x10⁹/l werden einmal täglich 60mg für 5 Tage empfohlen
• Bei einem Thrombozytenwert ≥40 bis <50 x10⁹/l werden einmal täglich 40mg für 5 Tage empfohlen

Die Einnahme sollte 10 bis 13 Tage vor dem geplanten Eingriff begonnen werden. Der Patient sollte sich dem Eingriff 5 bis 8 Tage nach der letzten Einnahme von Avatrombopag unterziehen.

Bei Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wird empfohlen Doptelet in der niedrigsten Dosierung anzuwenden, mit der ein zur Verringerung des Blutungsrisikos notwendiger Thrombozytenwert von ≥ 50 x 10⁹/l erreicht und aufrechterhalten werden kann. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 mg einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit.

Dosisanpassungen bei Patienten mit primärer chronischer Immunthrombozytopenie sind komplex und können der Fachinformation entnommen werden.

Nebenwirkungen

Bei der Anwendung von Avatrombopag kann es sehr häufig zu Müdigkeit kommen. Die vollständige Auflistung kann der Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Avatrombopag sind folgende Wechselwirkungen zu beachten:

• CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung erhöht die Avatrombopag-Exposition
• CYP3A4/5- und CYP2C9-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung verringert die Avatrombopag-Exposition und kann zu einer verminderten Wirkung auf die Thrombozytenwerte führen.

Kontraindikation

Avatrombopag darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen Avatrombopag oder einen der genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Avatrombopag bei Schwangeren vor. darüber hinaus gibt es auch keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Die Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen.

Stillzeit

Es gibt keine klinischen Daten darüber, ob Avatrombopag bzw. dessen Metabolite in die Muttermilch übergeht und Auswirkungen auf das gestillte Kind hat oder die Milchproduktion hat. In der Milch laktierender Ratten konnte Avatrombopag nachgewiesen werden. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Avatrombopag verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Avatrombopag hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Anwendungshinweise

Thrombotische/thromboembolische Ereignisse

Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung oder mit chronischer Immunthrombozytopenie besteht ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse. Es gibt keine Untersuchungen zum Risiko bei Patienten mit thromboembolischen Ereignissen in der Anamnese. Das potenziell erhöhte thrombotische Risiko muss bei der Anwendung von Avatrombopag an Patienten mit folgenden bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien berücksichtigt werden:

• genetisch bedingte prothrombotische Erkrankungen (Faktor-V-Leiden, Prothrombin 20210A, Antithrombinmangel oder Protein C- oder S-Mangel)
• fortgeschrittenes Alter, bei Patienten, die über längere Zeit immobilisiert waren
• maligne Erkrankungen
• Anwendung von Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie
• nach Operation/Trauma
• Adipositas
• Raucher

QTc-Verlängerung unter Begleitmedikation

Bei gleichzeitiger Anwendung von Avatrombopag mit moderaten oder starken dualen CYP3A4/5- und CYP2C9-Hemmern oder mit moderaten oder starken CYP2C9-Hemmern Vorsicht ist geboten, da diese Arzneimittel die Exposition gegenüber Avatrombopag erhöhen können. Auch bei Patienten mit Funktionsverlustvarianten von CYP2C9 ist Vorsicht geboten, da diese die Exposition gegenüber Avatrombopag erhöhen können.

Wiederauftreten von Thrombozytopenie und Blutungen nach Beendigung der Behandlung bei Patienten mit chronischer ITP

Innerhalb von zwei Wochen nach dem Absetzen von Avatrombopag gehen bei der Mehrzahl der Patienten mit ITP die Thrombozytenwerte wieder auf die Ausgangswerte zurück, was das Blutungsrisiko erhöhen und in einigen Fällen zu Blutungen führen kann. Das Blutungsrisiko ist erhöht:

• wenn Avatrombopag abgesetzt wird
• bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien
• bei gleichzeitiger Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern.

Bei Beendigung der Behandlung mit Avatrombopag sind die Patienten engmaschig auf ein Absinken des Thrombozytenwerts zu überwachen und entsprechend medizinisch zu versorgen, um Blutungen zu vermeiden. Es wird empfohlen, die ITP-Therapie gemäß den aktuellen Behandlungsleitlinien wieder aufzunehmen, wenn Avatrombopag abgesetzt wird. Eine zusätzliche medizinische Versorgung könnte u.a. eine Beendigung der Therapie mit Antikoagulanzien und/oder Thrombozytenaggregationshemmern, eine Umkehrung der Antikoagulation oder Thrombozytentransfusion beinhalten.

Zunahme von Retikulin im Knochenmark

Durch die Stimulierung des TPO-Rezeptors kann es zu einer Zunahme des Retikulins im Knochenmark kommen, was zu einer erhöhten Anzahl von Megakaryozyten im Knochenmark führt. Hierdurch können Zytokine freigesetzt werden. Ein Hinweis für vermehrtes Retikulin können morphologische Veränderungen in peripheren Blutzellen sein; der Nachweis kann mittels Knochenmarkbiopsie erfolgen. Daher empfiehlt es sich, vor und während der Behandlung mit Avatrombopag einen peripheren Blutausstrich und ein großes Blutbild durchzuführen, um die Zellen auf etwaige morphologische Anomalien zu untersuchen. Wenn ein Wirksamkeitsverlust und ein auffälliger peripherer Blutausstrich beobachtet werden, ist Avatrombopag abzusetzen und beim Patienten eine körperliche Untersuchung durchzuführen. Ferner sollte eine Knochenmarkbiopsie mit entsprechender Retikulinfärbung in Betracht gezogen werden. Falls die Ergebnisse einer früheren Knochenmarkbiopsie vorliegen, sollte ein Vergleich erfolgen. Bei anhaltender Wirksamkeit und auffälligem peripheren Blutausstrich sollte der Arzt den Patienten einer geeigneten klinischen Beurteilung unterziehen, einschließlich einer eventuellen Knochenmarkbiopsie. Das Risiko-Nutzen-Verhältnis von Avatrombopag und anderen Behandlungsmöglichkeiten für ITP sind neu zu bewerten.

Progression eines bestehenden myelodysplastischen Syndroms (MDS)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von Thrombozytopenie aufgrund eines MDS ist nicht erwiesen. Avatrombopag sollte nicht außerhalb von klinischen Studien bei dieser Art der Thrombozytopenie angewendet werden. Es bestehen theoretische Bedenken, dass TPO-Rezeptor-Agonisten die Progression bestehender maligner hämatologischer Erkrankungen wie MDS fördern könnten. TPO-Rezeptor-Agonisten sind Wachstumsfaktoren, die zur Expansion und Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen sowie zur Thrombozytenbildung führen. Der TPO-Rezeptor wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zellen der myeloischen Zelllinie exprimiert. Es bestehen Bedenken, dass TPO-Rezeptor-Agonisten die Progression bestehender maligner Erkrankungen der Hämatopoese wie MDS fördern könnten. Bei erwachsenen und älteren Patienten muss die Diagnose einer ITP durch Ausschluss anderer klinischer Entitäten, bei denen eine Thrombozytopenie vorliegt, bestätigt werden. Das gilt insbesondere für den Ausschluss eines MDS. Es sollte erwogen werden, im Laufe der Erkrankung und Behandlung eine Knochenmarkaspiration und -biopsie vorzunehmen, vor allem bei Patienten über 60 Jahren sowie Patienten mit systemischen Symptomen oder anomalen Anzeichen wie beispielsweise einer erhöhten Anzahl peripherer Blasten.

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Behandlung mit Avatrombopag sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C, MELD-Score > 24) nur durchgeführt werden, wenn der erwartete Nutzen die zu erwartenden Risiken überwiegt. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen sollten entsprechend der klinischen Praxis durch engmaschige Überwachung auf frühe Anzeichen einer Verschlechterung oder eines neuen Auftretens von hepatischer Enzephalopathie, Aszites und Neigung zu Thrombose bzw. Blutungen anhand von Leberfunktionsuntersuchungen, Untersuchungen zur Beurteilung des Gerinnungsstatus sowie ggf. durch bildgebende Verfahren des Portalgefäßsystems unterstützt werden. Patienten mit einer Lebererkrankung im Child-Pugh-Stadium C, die vor einem invasiven Eingriff Avatrombopag einnehmen, sollten am Tag des Eingriffs auf einen unerwartet hohen Anstieg der Thrombozytenwerte untersucht werden. 

Anwendung bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen

Das Ziel der Behandlung mit Avatrombopag ist die Erhöhung der Thrombozytenwerte. Auch wenn das Nutzen-Risiko-Profil bei anderen Eingriffen, die nicht speziell in den klinischen Studien untersucht wurden, wahrscheinlich ähnlich ist, wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag bei großen operativen Eingriffen, wie Laparotomie, Thorakotomie, Operation am offenen Herzen, Kraniotomie oder Organexzisionen, nicht nachgewiesen.

Wiederbehandlung für Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die sich einem invasiven Eingriff unterziehen müssen

Es gibt nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Avatrombopag bei Patienten, die zuvor bereits Avatrombopag erhalten hatten.

Gleichzeitige Verabreichung von Interferon-Präparaten

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avatrombopag mit Interferon-Präparaten sollte  berücksichtigt werden, dass nicht bekannt ist ob Interferon-Präparate die Thrombozytenwerte verringern.

Alternativen

Die medikamentöse Behandlung einer Thrombozytopenie richtet sich maßgeblich nach deren Ätiologie. Weitere zugelassene Thrombopoetin-Rezeptoragonisten sind: Romiplostim und Eltrombopag. Für die therapierefraktäre Immunthrombozytopenie (ITP) wurde ein SYK-Inhibitor (Fostamatinib) zugelassen, welcher die Sequestrierung von Thrombozyten in der Milz hemmt.

Innerhalb der geichen Indikation wie Avatrombopag beindet sich seit dem 1. Dezember 2021 noch Lusutrombopag auf dem deutschen Markt.

Studienlage

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Avatrombopag zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung und schwerer Thrombozytopenie, die sich einem Eingriff unterziehen müssen, wurde in zwei identisch aufgebauten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien untersucht: ADAPT-1 (NCT01972529) und ADAPT-2 (NCT03078075).

In den Studien zeigte sich bezüglich des Endpunkts „Anteil der Studienteilnehmer, die weder eine Thrombozytentransfusion noch Rettungsmaßnahmen aufgrund von Blutungen benötigten“ ein signifikanter Vorteil (p<0,001) in der Ansprechrate gegenüber dem Placeboarm:

• Für Patienten mit einem niedrigeren Thrombozytenausgangswert (<40 x 10⁹/L) betrug die Ansprechrate für Avatrombopag in den Studien 66% (ADAPT-1) und 69% (ADAPT-2) im Verumarm gegenüber einer Ansprechrate von lediglich 23% und 35% im Placeboarm.
• Für Patienten mit einem höheren Thrombozytenausgangswert (≥40 bis <50 x 10⁹/L) betrug die Ansprechrate in beiden Studien im Verumarm 88% gegenüber 38% und 33% im Placeboarm.

Die Wirksamkeit von Avatrombopag bei der Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie bewertet. Die Patienten hatten zuvor eine oder mehrere Immunthrombozytopenie-Therapien erhalten und hatten vor Beginn der Therapie bei zwei Messungen eine durchschnittliche Thrombozytenzahl von <30x10⁹/L. Für den primären Endpunkt „Kumulierte Anzahl an Wochen, in denen die Thrombozytenzahl während des 6-monatigen Behandlungszeitraums ≥ 50x 10⁹/L betrug und keine Rettungstherapie erfolgte“ zeigte sich ein signifikanter Vorteil für Avatrombopag gegenüber dem Placeboarm (p>0,0001). Die Dauer des Ansprechens betrug im Durchschnitt 12,0 und im Median 12,4 Wochen im Verumarm gegenüber im Durchschnitt 0,1 Wochen und im Median 0 Wochen im Placeboarm.