Axicabtagen ciloleucel

Axicabtagen-Ciloleucel ist ein gegen CD19 gerichtetes Immuntherapeutikum mit genetisch modifizierten autologen T-Zellen. Das CAR-T-Zell-Arzneimittel wird angewendet zur Behandlung des großzelligen B-Zell-Lymphoms.

Interaktionen

Axicabtagen ciloleucel: Wirkstoff-Monographien

Axicabtagen-Ciloleucel 200MillionenZellen DispersionfürInfusion (ParenteraleAnwendung)

Anwendung

Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien. Das Arzneimittel hat eine Zulassung als Orphan Drug.

Anwendungsart

Axicabtagen-Ciloleucel wird mittels intravenöser Infusion verabreicht. Vor der Infusion müssen mindestens vier Dosen Tocilizumab sowie Notfallausrüstung für den Fall eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) zur Anwendung bereit stehen.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion)
Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus intravenös verabreichtem Cyclophosphamid 500 mg/m² und intravenös verabreichtem Fludarabin 30 mg/m² besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von Axi-Cel verabreicht werden.

Prämedikation
Ungefähr eine Stunde vor der Axi-Cel-Infusion wird eine Gabe von oralem Paracetamol 500-1000 mg und intravenösem oder oralem Diphenhydramin 12,5 bis 25 mg empfohlen. Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide wird nicht empfohlen, da diese die Aktivität von Axi-Cel beeinflussen kann.

Überwachung
Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse, in Erwägung ziehen. Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden. Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten.

Wirkmechanismus

Axi-Cel ist ein Arzneimittel zur Immuntherapie mit genetisch modifizierten autologen T-Zellen. Es handelt sich bei dieser sog. CAR-T-Zell-Therapie um ein gänzlich neuartiges Therapiekonzept zur Behandlung maligner Erkrankungen. Die Patienten werden mit Hilfe einer auf ihren eigenen genetisch veränderten Immunzellen basierenden Therapie behandelt. Die Zellen binden an CD19-exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen.

Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T -Zellen an die CD19-exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierenden Domänen CD28 und CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Erlangung von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zur Apoptose und Nekrose der CD19-exprimierenden Zielzellen.

Dosierung

Axi-Cel ist nur zur autologen Anwendung vorgesehen. Eine Einzeldosis Axi-Cel enthält 2 x 10⁶ CAR-positive, lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (oder maximal 2 x 10⁸ CAR-positive, lebensfähige T-Zellen für Patienten mit einem Gewicht von 100 kg und darüber) in ca. 68 ml Dispersion in einem Infusionsbeutel.

Nebenwirkungen

Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Axi-Cel in klinischen Studien waren CRS (93%), Enzephalopathie (58%) und Infektionen (39%).

Zytokin-Freisetzungssyndrom
Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit Axi-Cel wurde ein schweres CRS, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms 1 bis 12 Tage betrug.

Neurologische Nebenwirkungen
Bei mit Axi-Cel behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische Nebenwirkungen beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen konnten.

Infektionen und febrile Neutropenie
Schwerwiegende Infektionen wurden sehr häufig im Zusammenhang mit Axi-Cel beobachtet.

HBV-Reaktivierung
Eine HBV-Reaktivierung, die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden.

Länger anhaltende Zytopenien
Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und Axi-Cel-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen anhaltende Zytopenien entwickeln. Nach der Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien auf, einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie.

Hypogammaglobulinämie
Unter der Behandlung mit Axi-Cel kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit Axi-Cel behandelten Patienten sehr häufig beobachtet.

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Axi-Cel durchgeführt. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der Axi-Cel-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Axi-Cel nicht empfohlen.

Kontraindikation

Axi-Cel darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels angewendet werden. Außerdem müssen die Kontraindikationen der Chemotherapie zur Lymphodepletion berücksichtigt werden.

Schwangerschaft

Es ist nicht bekannt, ob Axi-Cel potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Schädigung, einschließlich einer B-Zell-Lymphozytopenie, führen.

Die Anwendung von Axi-Cel bei Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Axi-Cel in die Muttermilch oder auf das gestillte Kind übergeht. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.

Verkehrstüchtigkeit

Axi-Cel hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse, einschließlich veränderter mentaler Fähigkeiten oder Krampfanfälle, sollten Patienten nach der Infusion mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer Nebenwirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.

Anwendungshinweise

Aufgrund der Risiken, die mit der Axi-Cel-Behandlung verbunden sind, sollte die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:

Bestehende schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere Reaktionen bezüglich der Lunge oder des Herzens, oder Hypotonie), einschließlich jener, die durch vorangegangene Chemotherapien entstanden sind.
Aktive unkontrollierte Infektion.
Aktive Graft-versus-host-disease (GVHD).