Axicabtagen ciloleucel

Anwendung

Axicabtagen ciloleucel (Axi-Cel) ist indiziert zur Behandlung bei erwachsenen Patienten mit

• diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und hochmalignem B-Zell-Lymphom (HGBL) , wenn die Erkrankung innerhalb von zwölf Monaten nach Abschluss einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie rezidiviert oder gegenüber dieser refraktär ist.
• rezidiviertem oder refraktärem DLBCL und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien indiziert.
• rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach drei oder mehr systemischen Therapien.

Anwendungsart

Axicabtagen ciloleucel wird mittels intravenöser Infusion verabreicht. Vor der Infusion müssen mindestens vier Dosen Tocilizumab sowie Notfallausrüstung für den Fall eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) zur Anwendung bereit stehen.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion)

Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus intravenös verabreichtem Cyclophosphamid 500 mg/m² und intravenös verabreichtem Fludarabin 30 mg/m² besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von Axi-Cel verabreicht werden.

Prämedikation

Ungefähr eine Stunde vor der Axi-Cel-Infusion wird eine Gabe von oralem Paracetamol 5001.000 mg und intravenösem oder oralem Diphenhydramin 12,5 bis 25 mg empfohlen. Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide wird nicht empfohlen, da diese die Aktivität von Axi-Cel beeinflussen kann.

Überwachung

Die Patienten sind in den ersten zehn Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten zehn Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägung ziehen. Nach Ablauf der ersten zehn Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden. Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens vier Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten.

Wirkmechanismus

Axi-Cel ist ein Arzneimittel zur Immuntherapie mit genetisch modifizierten autologen T-Zellen. Es handelt sich bei dieser sogenannten CAR-T-Zell-Therapie um ein neuartiges Therapiekonzept zur Behandlung maligner Erkrankungen. Dabei werden die patienteneigenen, genetisch veränderten Immunzellen zur Therapie eingesetzt. Die Zellen binden an CD19-exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen.

Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19-exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierenden Domänen CD28 und CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Erlangung von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zur Apoptose und Nekrose der CD19-exprimierenden Zielzellen.
 

Pharmakokinetik

Axi-Cel ist ein zellbasiertes Arzneimittel aus menschlichen autologen T-Zellen. Nach Infusion zeigen die Anti-CD19-CAR-T-Zellen eine rasche Expansion, gefolgt von einem Rückgang auf nahezu Ausgangswerte nach etwa drei Monaten. Die maximale Konzentration wird typischerweise innerhalb der ersten sieben bis 14 Tage nach Infusion erreicht. Als Rückstände entstehen typische zelluläre Abbauprodukte, die über normale zelluläre Abbaumechanismen verarbeitet werden.

Dosierung

Axi-Cel ist nur zur autologen Anwendung vorgesehen. Eine Einzeldosis Axi-Cel enthält 2 x 10⁶ CAR-positive, lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (oder maximal 2 x 10⁸ CAR-positive, lebensfähige T-Zellen für Patienten mit einem Gewicht von 100 kg und darüber) in ca. 68 ml Dispersion in einem Infusionsbeutel.

Nebenwirkungen

Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen unter der Behandlung mit Axi-Cel in klinischen Studien waren CRS (93 %), Enzephalopathie (58 %) und Infektionen (39 %).

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit Axi-Cel wurde ein schweres CRS, einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Reaktionen, sehr häufig beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms ein bis zwölf Tage betrug.

Neurologische Nebenwirkungen

Bei mit Axi-Cel behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische Nebenwirkungen beobachtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen konnten.

Infektionen und febrile Neutropenie

Schwerwiegende Infektionen wurden sehr häufig im Zusammenhang mit Axi-Cel beobachtet.

HBV-Reaktivierung

Eine HBV-Reaktivierung, die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und Axi-Cel-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen anhaltende Zytopenien entwickeln. Nach der Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien auf, einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie.

Hypogammaglobulinämie

Unter der Behandlung mit Axi-Cel kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt. Hypogammaglobulinämie wurde bei mit Axi-Cel behandelten Patienten sehr häufig beobachtet.

Hirnödemen

Unter Axi-Cel wurden gelegentlich schwerwiegende und tödliche Hirnödeme berichtet. Das Risiko kann bei Patienten mit PMBCL erhöht sein, insbesondere wenn gleichzeitig ein ICANS (Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome) auftritt.

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Axi-Cel durchgeführt. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens sechs Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der Axi-Cel-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Axi-Cel nicht empfohlen.

Kontraindikation

Axi-Cel darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels angewendet werden. Außerdem müssen die Kontraindikationen der Chemotherapie zur Lymphodepletion berücksichtigt werden.

Schwangerschaft

Es ist nicht bekannt, ob Axi-Cel auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Schädigung, einschließlich einer B-Zell-Lymphozytopenie, führen.

Die Anwendung von Axi-Cel bei Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Axi-Cel in die Muttermilch oder auf das gestillte Kind übergeht. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.

Verkehrstüchtigkeit

Axi-Cel hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse, einschließlich veränderter mentaler Fähigkeiten oder Krampfanfälle, sollten Patienten nach der Infusion mindestens acht Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer Nebenwirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Axicabtagen ciloleucel sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Autologe Anwendung

Axi-Cel ist ausschließlich für den jeweiligen Patienten bestimmt und darf nicht anderen Patienten verabreicht werden. Vor der Infusion muss die Patientenidentität mit den Angaben auf Infusionsbeutel und Kassette abgeglichen werden.

Allgemeine Hinweise

Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion sind zusätzlich zu berücksichtigen.

Aufschub der Behandlung

Die Infusion muss verschoben werden bei bestehenden schwerwiegenden Nebenwirkungen, insbesondere pulmonalen oder kardialen Reaktionen oder Hypotonie, bei aktiver unkontrollierter Infektion oder aktiver Graft-versus-host-Disease. Wird die Infusion mehr als zwei Wochen nach der Lymphozytendepletion verschoben, muss die lymphozytendepletierende Chemotherapie erneut durchgeführt werden.

Überwachung nach der Infusion

Patienten sind in den ersten sieben Tagen nach Infusion täglich auf ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten zu überwachen. Eine Hospitalisierung in diesem Zeitraum oder bei ersten Symptomen kann erwogen werden. Patienten müssen sich mindestens vier Wochen nach der Infusion in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums aufhalten.

Infektionsrisiko

Trotz Prüfung auf Sterilität und Mykoplasmen besteht ein Restrisiko für die Übertragung von Infektionserregern. Patienten sind nach der Behandlung auf Infektionszeichen zu überwachen und bei Bedarf entsprechend zu behandeln.

Serologische Untersuchung

Vor der Zellgewinnung zur Herstellung von Axi-Cel ist ein Screening auf HBV, HCV und HIV erforderlich.

Spendenverbot

Nach Behandlung mit Axi-Cel dürfen Patienten kein Blut, keine Organe, Gewebe oder Zellen für Transplantationen spenden.

Begleiterkrankungen

Patienten mit aktiver ZNS-Erkrankung oder eingeschränkter Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion können anfälliger für schwere Nebenwirkungen sein und benötigen besondere Aufmerksamkeit.

Primäres ZNS-Lymphom

Für Patienten mit primärem ZNS-Lymphom liegen keine Anwendungserfahrungen vor. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist in dieser Population nicht belegt.

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Ein CRS tritt bei nahezu allen Patienten zumindest in gewissem Ausmaß auf. Schwere, lebensbedrohliche und tödliche Verläufe wurden sehr häufig beobachtet. Das CRS kann innerhalb von ein bis zwölf Tagen nach Infusion auftreten. Vor Diagnosestellung sollten andere Ursachen einer systemischen Entzündungsreaktion, insbesondere Infektionen, ausgeschlossen werden.

Neurologische Nebenwirkungen

Unter Axi-Cel können schwere neurologische Nebenwirkungen einschließlich ICANS auftreten. Diese können lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen. Bei ZNS-Vorerkrankungen besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Schwere und tödliche Hirnödeme wurden berichtet.

Infektionen und febrile Neutropenie

Schwerwiegende Infektionen sind sehr häufig. Bei immunsupprimierten Patienten wurden auch lebensbedrohliche und tödliche opportunistische Infektionen berichtet. Patienten sind vor, während und nach der Infusion auf Infektionszeichen zu überwachen.

Febrile Neutropenien können nach der Infusion auftreten, auch zusammen mit einem Zytokin-Freisetzungssyndrom. Eine Infektion ist abzuklären und bei Bedarf mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeit und supportiven Maßnahmen zu behandeln.

Virusreaktivierung

HBV-Reaktivierungen mit fulminanter Hepatitis, Leberversagen oder Tod sind möglich. Auch JC-Virus-Reaktivierungen mit einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) sowie schwere HHV-6-Reaktivierungen wurden berichtet. Bei neuen neurologischen Symptomen sollte PML berücksichtigt werden.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach Lymphozytendepletion und Infusion können Zytopenien über mehrere Wochen anhalten. Blutbildkontrollen sind erforderlich.

Hypogammaglobulinämie

Durch B-Zell-Aplasie kann eine Hypogammaglobulinämie entstehen, die das Infektionsrisiko erhöht. Immunglobuline sollten überwacht und bei Bedarf substituiert werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie können während der Infusion auftreten, insbesondere im Zusammenhang mit DMSO oder Spuren von Gentamicin.

Sekundäre Malignome

Sekundäre Malignome, einschließlich T-Zell-Malignomen, MDS und AML, wurden berichtet. Patienten sind lebenslang entsprechend zu überwachen.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom kann gelegentlich auftreten und schwerwiegend verlaufen. Bei hohem Risiko sollten Prophylaxe, Überwachung und Behandlung gemäß Standardleitlinien erfolgen.

CD19-negative Erkrankung

Nach vorheriger Anti-CD19-Therapie liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei CD19-negativem Rezidiv wird Axicabtagen ciloleucel nicht empfohlen; Nutzen und Risiken sind individuell abzuwägen.

Alternativen

Zu den zugelassenen Präparaten der CAR-T-Zell-Therapie zählen neben Axicabtagen ciloleucel:

• Tisagenlecleucel (Kymriah)
• Brexucabtagen autoleucel (Tecartus)
• Lisocabtagen maraleucel (Breyanzi)
• Idecabtagen vicleucel (Abecma)
• Ciltacabtagen autoleucel (Carvykti)