Belantamab mafodotin

Belantamab-Mafodotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichtet ist. Der Wirkstoff wird in Kombination mit anderen Therapien zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären Multiplen Myeloms eingesetzt.

Interaktionen

Anwendung

Indikationen

Belantamab-Mafodotin (Blenrep) ist bei Erwachsenen zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom indiziert:

in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten, die bereits mindestens eine Therapie erhalten haben
in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason bei Patienten, die bereits mindestens eine Therapie, darunter Lenalidomid, erhalten haben

Anwendungsart

Belantamab-Mafodotin ist als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhältlich. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusionspumpe als intravenöse Infusion über etwa 30 Minuten. Bei einer infusionsbedingten Reaktion kann die Verabreichungszeit verlängert werden, darf jedoch einschließlich Vorbereitung und Verabreichung sechs Stunden nicht überschreiten. Vor jeder der ersten vier Dosen soll eine ophthalmologische Untersuchung einschließlich Sehschärfe- und Spaltlampenuntersuchung durch einen Augenarzt erfolgen.

Wirkmechanismus

Belantamab-Mafodotin ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-kappa-Antikörper, der mit dem zytotoxischen Wirkstoff Maleimidocaproyl-Monomethyl-Auristatin F (mcMMAF) konjugiert ist. Der Antikörper bindet an das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) auf der Oberfläche von Myelomzellen und wird nach der Bindung schnell internalisiert. In der Tumorzelle wird der zytotoxische Wirkstoff (cys-mcMMAF) freigesetzt und unterbricht das Mikrotubuli-Netzwerk, was zu einem Zellzyklus-Arrest und zur Apoptose führt. Zusätzlich verbessert der Antikörper die Rekrutierung und Aktivierung von Immuneffektorzellen, die Tumorzellen durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Phagozytose (ADCP) abtöten. Die induzierte Apoptose wird von Markern des immunogenen Zelltods begleitet, was zu einer adaptiven Immunantwort auf Tumorzellen beitragen könnte.

Pharmakokinetik

Resorption

Belantamab-Mafodotin wird als intravenöse Infusion verabreicht.
Die maximale Konzentration des ADC tritt zum Zeitpunkt oder kurz nach Ende der Infusion auf.
Die C_max von cys-mcMMAF wird etwa 24 Stunden nach der Anwendung erreicht.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt im geometrischen Mittel 10,8 l.
Cys-mcMMAF weist eine geringe Proteinbindung auf (70 % ungebunden bei 5 ng/ml), die konzentrationsabhängig ist.

Metabolismus

Der monoklonale Antikörperanteil wird durch ubiquitäre proteolytische Enzyme zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut.
Cys-mcMMAF zeigt in Inkubationsstudien mit der menschlichen Leber-S9-Fraktion eine begrenzte metabolische Clearance.
Cys-mcMMAF ist weder ein relevanter Inhibitor oder Induktor noch ein relevantes Substrat der Cytochrom-P450-Enzyme.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt initial etwa 13 Tage und im Steady State etwa 17 Tage.
Die initiale systemische Clearance beträgt 0,901 l/Tag und sinkt im Steady State auf 0,605 l/Tag (etwa 33 % niedriger).
Der Anteil des intakten cys-mcMMAF, der renal ausgeschieden wird, beträgt ungefähr 18 % der Dosis.

Besondere Hinweise

Belantamab-Mafodotin weist eine dosisproportionale Pharmakokinetik mit einer mit der Zeit abnehmenden Clearance auf.
Die Akkumulation des ADC ist minimal bis moderat (Verhältnis Zyklus 3 zu Zyklus 1: 1,13 für C_max, 1,58 für AUC).
Bei leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung sowie terminaler Niereninsuffizienz wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Alter (32–89 Jahre) ist keine signifikante Kovariate für die Pharmakokinetik.

Dosierung

Die Dosierung von Belantamab-Mafodotin richtet sich nach dem Kombinationsregime und wird gewichtsbasiert berechnet.

Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (BVd): 2,5 mg/kg als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen. Bortezomib und Dexamethason werden in den ersten acht Zyklen verabreicht.
Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (BPd): Zyklus 1: einmalig 2,5 mg/kg; ab Zyklus 2: 1,9 mg/kg einmal alle vier Wochen.
Dosisreduktion: Bei BVd Reduktion auf 1,9 mg/kg alle drei Wochen. Bei BPd stufenweise Reduktion auf 1,9 mg/kg alle acht Wochen (Stufe 1) bzw. 1,4 mg/kg alle acht Wochen (Stufe 2).
Dosisanpassung bei okulären Nebenwirkungen: Bei Grad 2 oder 3 Behandlung unterbrechen, bis Verbesserung auf Grad 1 oder besser erreicht ist, dann mit reduzierter Dosis fortsetzen. Nach Reduktion aufgrund okulärer Nebenwirkungen soll die Dosis nicht wieder erhöht werden.
Thrombozytopenie: Bei Grad 3 ohne Blutung und einer Dosis von 2,5 mg/kg Reduktion auf 1,9 mg/kg. Bei Grad 4 die Behandlung unterbrechen und Wiederaufnahme erst bei Erholung auf Grad 3 oder besser ohne aktive Blutung erwägen.
Besondere Patientengruppen: Bei älteren Patienten (≥65 Jahre), leichter Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Körpergewichtsänderungen >10 % ist die Dosis neu zu berechnen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig: Befunde der Hornhautuntersuchung einschließlich Keratopathie (84 %), verminderte Sehschärfe (81 %), Thrombozytopenie (62 %), verschwommenes Sehen (52 %), trockenes Auge (36 %), Fremdkörpergefühl im Auge (32 %), Photophobie (30 %), Augenreizung (28 %), Neutropenie (27 %), Anämie (23 %), Diarrhoe (23 %), Neuropathien (23 %), Augenschmerzen (21 %), Ermüdung/Fatigue (19 %), Fieber (18 %), COVID-19 (18 %), Übelkeit (17 %), Obstipation (15 %), Infektion der oberen Atemwege (15 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (15 %), Pneumonie (13 %), Insomnie (13 %), Katarakt (13 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase (13 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11 %), Husten (11 %), Arthralgie (11 %), Rückenschmerzen (11 %), infusionsbedingte Reaktionen (11 %), Lymphopenie (10 %)
Häufig: Harnwegsinfektion, Dyspnoe, Leukopenie, febrile Neutropenie, Hypogammaglobulinämie, verminderter Appetit, Sehverschlechterung, Tränensekretion verstärkt, Doppeltsehen, Augenjucken, Augenbeschwerden, Hornhautulkus, Erbrechen, Ausschlag, erhöhte Kreatinphosphokinase, Albuminurie, Asthenie, Bronchitis, COVID-19-Pneumonie
Gelegentlich: Reaktivierung einer Hepatitis B, Pneumonitis, portosinusoidale vaskuläre Erkrankung

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Belantamab-Mafodotin sind folgende Aspekte zu Wechselwirkungen zu beachten:

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Basierend auf verfügbaren In-vitro-Daten und klinischen Daten besteht ein geringes Risiko für pharmakokinetische oder pharmakodynamische Arzneimittelwechselwirkungen.
Klinische pharmakokinetische Bewertungen in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid, Pomalidomid und/oder Dexamethason zeigten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen.
Cys-mcMMAF ist weder ein Inhibitor noch ein Induktor der Cytochrom-P450-Enzyme, sondern ein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, MRP1, MRP2, MRP3, BSEP und möglicherweise von P-Glykoprotein (P-gp). Klinisch relevante Wechselwirkungen mit Inhibitoren oder Induktoren dieser Transporter werden nicht erwartet.

Kontraindikation

Belantamab-Mafodotin darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von Belantamab-Mafodotin bei Schwangeren vor. Basierend auf dem Wirkmechanismus der zytotoxischen Komponente Monomethyl-Auristatin F (MMAF) kann Belantamab-Mafodotin bei Anwendung bei Schwangeren embryo-fötalen Schaden verursachen. Da menschliche Immunglobuline (IgG) die Plazentaschranke überwinden, hat der Wirkstoff das Potenzial, auf den sich entwickelnden Fötus übertragen zu werden. Die Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt die potenziellen Risiken für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens vier Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis wirksam verhüten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Belantamab-Mafodotin in die Muttermilch übergeht. Da Immunglobulin G (IgG) in kleinen Mengen in der Muttermilch vorhanden ist und basierend auf dem Wirkmechanismus möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen oder Säuglingen verursacht werden können, darf Belantamab-Mafodotin während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen ist mindestens drei Monate nach der letzten Dosis zu vermeiden.

Verkehrstüchtigkeit

Belantamab-Mafodotin hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Fahren oder Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da Belantamab-Mafodotin aufgrund okulärer Nebenwirkungen das Sehvermögen beeinträchtigen kann.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Belantamab-Mafodotin sind folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu beachten:

Okuläre Nebenwirkungen: Vor jeder der ersten vier Dosen ist eine augenärztliche Untersuchung durchzuführen. Während der Behandlung sollen Patienten mindestens viermal täglich konservierungsmittelfreie Tränenersatzmittel anwenden und keine Kontaktlinsen tragen. Jede Veränderung des Sehvermögens ist umgehend zu melden. Fälle von Hornhautgeschwüren (ulzerative und infektiöse Keratitis) sowie Veränderungen im subbasalen Nervenplexus der Hornhaut wurden berichtet.
Thrombozytopenie: Das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahlen ist während der gesamten Behandlung häufig zu überwachen. Eine Thrombozytopenie kann zu schwerwiegenden Blutungsereignissen führen, einschließlich gastrointestinaler und intrakranieller Blutungen.
Infusionsbedingte Reaktionen: Bei Reaktionen ab Grad 2 ist die Infusionsrate zu reduzieren oder die Infusion zu stoppen. Für nachfolgende Infusionen ist eine Prämedikation in Erwägung zu ziehen. Bei Grad 4 ist Belantamab-Mafodotin dauerhaft abzusetzen.
Pneumonitis: Bei vermuteter oder bestätigter Pneumonitis Grad 3 oder höher ist Belantamab-Mafodotin abzusetzen.
Hepatitis-B-Virus-Reaktivierung: Patienten mit positiver HBV-Serologie müssen auf klinische und laborchemische Anzeichen einer HBV-Reaktivierung überwacht werden.
Fertilität: Basierend auf Tierversuchen und dem Wirkmechanismus kann Belantamab-Mafodotin die Fruchtbarkeit bei Frauen und Männern beeinträchtigen. Patienten mit Kinderwunsch sollten bezüglich der Erhaltung der Fruchtbarkeit beraten werden.