Belatacept

Anwendung

Belatacept ist indiziert zur Kombinationsbehandlung mit Corticosteroiden und einer Mycophenolsäure (MPA) zur Prophylaxe einer Transplantatabstoßung bei Erwachsenen, die eine Nierentransplantation erhalten haben.

Anwendungsart

Belatacept wird ausschließlich intravenös verabreicht. Die Verabreichung erfolgt durch Infusion der Lösung, die über einen Zeitraum von 30 Minuten mit einer konstanten Rate infundiert wird.

Die Verabreichung der ersten Dosis von Belatacept erfolgt typischerweise in der unmittelbaren präoperativen Phase oder während der Transplantationsoperation selbst. Es ist entscheidend, dass diese erste Infusion vor der Fertigstellung der Gefäßanastomose des Transplantats abgeschlossen ist. Dadurch wird sichergestellt, dass das Immunsystem des Empfängers zum Zeitpunkt der Transplantatfreigabe bereits durch Belatacept moduliert wird, was dazu beiträgt, das Risiko einer akuten Abstoßung zu minimieren.

Wirkmechanismus

Belatacept ist ein Fusionsprotein, das speziell entwickelt wurde, um die Co-Stimulation von T-Zellen zu blockieren und so die Immunreaktion gegen transplantierte Organe zu unterdrücken. Es besteht aus einer modifizierten Version der extrazellulären Domäne des CTLA-4-Proteins, verbunden mit Teilen eines humanen Immunglobulins. Belatacept bindet selektiv an die Moleküle CD80 und CD86 auf Antigen-präsentierenden Zellen, was die CD28-vermittelte T-Zellen-Aktivierung hemmt. Durch diese gezielte Blockade wird die Abstoßung des Transplantats vermieden. Die Effektivität von Belatacept beruht auf seiner verbesserten Bindungsaffinität zu CD80 und CD86, verglichen mit natürlichem CTLA-4, was zu einer stärkeren und zuverlässigeren Immunsuppression führt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Belatacept wird intravenös verabreicht und zeigt bei Patienten mit Nierentransplantationen und gesunden Probanden vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften.
• Die Exposition von Belatacept erhöht sich proportional zur Dosis im Bereich von 1 bis 20 mg/kg bei gesunden Probanden.
• Nach mehreren Dosen von 5 und 10 mg/kg bei Nierentransplantationspatienten beträgt die terminale Halbwertszeit 8,2 bis 9,8 Tage und die systemische Clearance 0,51 bis 0,49 ml/h/kg.
• Das Distributionsvolumen im Steady-State liegt zwischen 0,12 und 0,11 l/kg.
• Die Serumkonzentration erreicht normalerweise in der achten Woche der Einleitungsphase nach der Transplantation ein Steady-State-Niveau.
• In den Monaten 1, 4 und 6 nach der Transplantation betrugen die mittleren (Spanne) Talspiegel von Belatacept 22,7 (11,1 – 45,2), bzw. 7,6 (2,1 – 18,0) und 4,0 (1,5 – 6,6) μg/ml.

Verteilung

• Der Talspiegelvon Belatacept wurde durchgehend bis zu 5 Jahre nach der Transplantation aufrechterhalten
• Eine minimale systemische Akkumulation von Belatacept tritt auf, der Akkumulationsindex im Steady-State beträgt etwa 1,1.

Metabolismus (Biotransformation)

• Spezifische Details zum Metabolismus von Belatacept sind nicht verfügbar, aber es wird angenommen, dass es ähnlich wie andere Proteine metabolisiert wird.

Elimination

• Die Clearance von Belatacept scheint mit dem Körpergewicht zu steigen, ohne signifikante Einflüsse durch Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Nierenfunktion, Diabetes oder gleichzeitige Dialyse.
• Die Elimination erfolgt hauptsächlich über den Urin.

Dosierung

Belatacept erfordert keine Prämedikation vor der Anwendung und sollte unter ärztlicher Überwachung verabreicht werden, insbesondere während der ersten Dosis.

Dosierung von Belatacept bei Nierentransplantatempfängern

Einleitungsphase

• Am Tag der Transplantation, vor der Implantation (Tag 1): 10 mg/kg
• Am Tag 5, Tag 14 und Tag 28 nach der Transplantation: 10 mg/kg
• Am Ende der Woche 8 und in der Woche 12 nach der Transplantation: 10 mg/kg

Erhaltungsphase

• Beginnend am Ende der Woche 16 nach der Transplantation, wird Belatacept alle vier Wochen (± drei Tage) mit einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht.

Zusätzliche Informationen

• Kombinationstherapie: Belatacept sollte in Kombination mit Basiliximab-Induktion, Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Corticosteroiden verwendet werden. Bei der Reduzierung der Corticosteroide ist besondere Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten mit einer Nichtübereinstimmung von HLA 4–6.
• Infusionsreaktionen: Bei der Verabreichung von Belatacept wurden infusionsbedingte Reaktionen beobachtet. Bei schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Behandlung sofort abgebrochen und geeignete Maßnahmen ergriffen werden.
• Monitoring: Ein therapeutisches Monitoring von Belatacept ist nicht notwendig.
• Körpergewicht: Keine Dosismodifikation bei Gewichtsveränderungen unter 10%.

Spezielle Patientengruppen

• Ältere Patienten: Keine Dosisanpassung erforderlich.
• Nierenschäden: Keine Dosisanpassung bei Nierenschäden oder Dialyse empfohlen.
• Leberschäden: Keine Daten verfügbar, daher keine Empfehlungen für Dosisanpassungen bei Leberschäden.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Belatacept bei Personen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Belatacept-Therapie auftreten können, zählen:

• Harnwegsinfektionen
• Infektion des oberen Respirationstrakts
• CMV-Infektion
• Bronchitis
• Anämie
• Leukopenie
• Hypophosphatämie
• Hypokalämie
• Dyslipidämie
• Hyperkalämie
• Hyperglykämie
• Hypokalzämie
• Schlaflosigkeit
• Angst
• Kopfschmerzen
• Hypertonie
• Hypotonie
• Dyspnoe
• Husten
• Diarrhö
• Konstipation
• Übelkeit
• Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Arthralgie
• Rückenschmerzen
• Gliederschmerzen
• Proteinurie
• Erhöhte Blut-Kreatinin-Werte
• Dysurie
• Hämaturie
• Periphere Ödeme
• Pyrexie
• Dysfunktion des Transplantats

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Belatacept zu beachten:

• Metabolisierung: Belatacept wird voraussichtlich nicht durch Cytochrom P450-Enzyme (CYPs) und UDP-Glucuronyltransferasen (UGTs) metabolisiert, was bedeutet, dass keine signifikanten Wechselwirkungen durch diese Enzyme zu erwarten sind.
• MPA-Exposition: Bei gleichzeitiger Gabe von Mycophenolat-Mofetil (MMF) kann die Exposition von Mofetil-Mycophenolat-Säure (MPA) bei Verwendung von Belatacept um etwa 40% höher sein im Vergleich zur gleichzeitigen Gabe mit Ciclosporin. Dies beeinflusst jedoch nicht die enterohepatische Rezirkulation von MPA.
• Impfungen: Die immunsuppressive Wirkung von Belatacept kann die Effektivität von Impfungen beeinträchtigen. Während der Behandlung mit Belatacept können Impfungen weniger wirksam sein und die Anwendung von Lebendvakzinen sollte vermieden werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Belatacept ist generell kontraindiziert bei: 

• Transplantatempfängern, die seronegativ bezüglich des Epstein-Barr-Virus (EBV) sind oder deren Serostatus unbekannt ist.
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Schwangerschaft

Belatacept wurde für die Anwendung bei Schwangeren nicht ausreichend untersucht. Die vorliegenden Tierstudien, bei denen Belatacept in Dosierungen bis zum 19-fachen der normalen menschlichen Dosis von 10 mg/kg (basierend auf der AUC) verabreicht wurde, zeigten keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen auf die Entwicklung des Embryos oder Fötus. Allerdings wurde bei einer prä- und postnatalen Studie an Ratten bei hohen Dosierungen eine Einschränkung der Immunfunktion festgestellt. Aufgrund dieser Befunde und der begrenzten Datenlage sollte Belatacept während der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn es unbedingt notwendig ist.

Stillzeit

Es ist nachgewiesen, dass Belatacept bei Ratten in die Muttermilch übergeht, jedoch ist unklar, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. Aufgrund dieser Ungewissheit und des Potenzials für Nebenwirkungen beim Säugling wird Frauen, die Belatacept erhalten, empfohlen auf das Stillen verzichten.

Verkehrstüchtigkeit

Belatacept hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Jedoch sollten Patienten, die Nebenwirkungen wie Übelkeit, Müdigkeit und/oder Schwindel erfahren, besonders vorsichtig sein.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Belatacept sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Post-Transplantations-Lymphoproliferationsstörung (PTLD)

• Höhere Inzidenz von PTLD bei Belatacept-behandelten Patienten im Vergleich zu Ciclosporin-behandelten Patienten.
• Höheres PTLD-Risiko bei EBV-seronegativen Transplantatempfängern. Daher sollte die EBV-Serologie vor Gabe von Belatacept abgeklärt werden.
• EBV-seronegative Transplantatempfänger oder Patienten mit unbekanntem Serostatus sollten Belatacept nicht erhalten.
• Weitere Risikofaktoren für PTLD umfassen Cytomegalie-Virus-Infektionen (CMV) und T-Zell-depletierende Therapien.
• PTLD trat bei Belatacept-behandelten Patienten häufig im Zentralnervensystem auf. Neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Symptome sollten auf PTLD hin untersucht werden.

Infektionen

• Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, einschließlich tödlicher und opportunistischer Infektionen, Tuberkulose und Herpes.
• CMV-Prophylaxe wird für mindestens drei Monate nach der Transplantation empfohlen, insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko.
• Pneumocystis pneumonia-Prophylaxe wird für mindestens sechs Monate nach der Transplantation empfohlen.
• Höhere Tuberkulose-Inzidenz bei Belatacept-behandelten Patienten im Vergleich zu Ciclosporin. Patienten sollten vor Beginn der Therapie auf Tuberkulose untersucht und gegebenenfalls behandelt werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

• PML ist eine seltene, oft tödliche opportunistische Infektion des ZNS. In klinischen Studien traten PML-Fälle bei Patienten auf, die höhere Dosen als empfohlen erhielten.
• Frühe Diagnose und Behandlung von PML kann Auswirkungen möglicherweise abschwächen. Neurologische Symptome sollten auf PML hin untersucht werden.
• Diagnose erfolgt normalerweise durch MRT/CT und Test auf JC-Polyomavirus in der Zerebrospinalflüssigkeit.
• Bei starker Vermutung auf PML, aber ohne Bestätigung durch Standardtests, sollte eine Gehirnbiopsie erwogen werden. Beratung mit einem Neurologen wird empfohlen.
• Bei bestätigter PML sollte die Immunsuppression reduziert oder abgebrochen werden. Eine Plasmapherese kann die Entfernung von Belatacept beschleunigen.

Malignitäten

• Erhöhtes Risiko für Malignome, einschließlich Hautkrebs, bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie, einschließlich Belatacept.
• Sonnenexposition und UV-Licht sollten durch schützende Kleidung und Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor begrenzt werden.

Transplantatthrombose

• Erhöhte Häufigkeit von Transplantatthrombosen bei Empfängern von Transplantaten von Spendern mit erweiterten Kriterien.

Lebertransplantation

• Sicherheit und Wirksamkeit bei Lebertransplantatempfängern nicht nachgewiesen.
• Erhöhte Anzahl an Todesfällen bei Belatacept-enthaltenden Regimes in einer Phase-II-Studie bei Lebertransplantationen.
• Anwendung bei Lebertransplantationen wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung von anderen immunsupprimierenden Mitteln

• In klinischen Studien mit Basiliximab, MPA und Corticosteroiden eingesetzt.
• Höhere als die empfohlenen Dosen dieser Mittel sollten vermieden werden, um Malignome und opportunistische Infektionen zu verhindern.
• Lymphozyten-depletierende Therapien zur Verhinderung akuter Abstoßungsreaktionen sollten mit Vorsicht eingesetzt werden

Patienten mit hohen PRA (Panel Reactive Antibodies)

• Häufig erhöhte Immunsuppression notwendig.
• Belatacept bei Patienten mit PRA >30% nicht untersucht.

Dosis-Reduktion der Corticosteroide

• Sollte mit Vorsicht erfolgen, besonders bei Patienten mit hohem immunologischem Risiko (z.B. 4-6 HLA-Nichtübereinstimmungen).
• Schnelle Reduktion der Corticosteroide auf 5 mg/d innerhalb von sechs Wochen kann zu erhöhten Raten von Grad-III-Abstoßungsreaktionen führen.

Wechsel zu einem anderen immunsuppressiven Arzneimittel

• Halbwertszeit von acht bis zehn Tagen beachten, um Unter- oder Über-Immunsuppression zu vermeiden.

Allergische Reaktionen

• Infusionsbedingte Reaktionen wurden berichtet.
• Keine Vorbehandlung erforderlich, um allergischen Reaktionen vorzubeugen.
• Bei schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen sollte die Therapie abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Impfungen

• Immunsuppression kann die Wirksamkeit von Impfungen beeinflussen.
• Lebendvakzine sollten vermieden werden.

Autoimmunprozesse

• Theoretisches Risiko einer Erhöhung von Autoimmunprozessen.

Immunogenität

• Sicherheit und Wirksamkeit einer erneuten Behandlung nach längerer Pause nicht untersucht.

Patienten unter kontrollierter Natriumdiät

• Eine Durchstechflasche enthält 0,65 mmol (15 mg) Natrium, was 1,95 mmol (45 mg) Natrium pro Maximaldosis von 3 Durchstechflaschen entspricht.
• Dies ist bei Personen unter natriumkontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Alternativen

Je nach individuellem Patientenprofil, Art der Transplantation und Nebenwirkungsspektrum können folgende Alternativen eingesetzt werden, welche verschiedene Mechanismen der Immunsuppression bieten:

• Alemtuzumab
• Azathioprin
• Basiliximab
• Ciclosporin
• Everolimus
• Mycophenolat-Mofetil (MMF)
• Sirolimus
• Tacrolimus