Bosutinib

Anwendung

Bosutinib ist angezeigt zur Behandlung von:

• Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit neu diagnostizierter Philadelphia‑Chromosom‑positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP).
• Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit Ph+ CML in der CP, die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.
• Erwachsenen mit Ph+ CML in der akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mindestens einem TKI vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Option gelten.

Anwendungsart

Bosutinib wird einmal täglich oral zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen. Die Filmtabletten sollen unzerkaut im Ganzen geschluckt werden. Hartkapseln können ebenfalls im Ganzen geschluckt werden; bei Patienten mit Schluckbeschwerden kann der Kapselinhalt unmittelbar vor der Einnahme mit Apfelmus oder Joghurt vermischt und ohne Kauen eingenommen werden, wobei dies keine vollständige Mahlzeit ersetzt.

Wirkmechanismus

Bosutinib wirkt als dualer Inhibitor von Src- und ABL-Kinasen. Verglichen mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation besitzt Bosutinib nur eine minimale inhibitorische Aktivität gegenüber den Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (PDGF-R)-A oder c-KIT.

Im Vergleich zum Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib der ersten Generation sind nur geringe Bosutinib-Konzentrationen erforderlich, um die BCR-ABL-Phosphorylierung zu unterdrücken. Das Bcr-Abl-Gen ist ein chimäres Onkogen, das aus der Fusion des Breakpoint-Cluster (Bcr)-Gens und des Abelson (Abl)-Tyrosin-Gens entsteht. Diese Chromosomenanomalie führt zur Bildung des sogenannten Philadelphia-Chromosoms oder der Philadelphia-Translokation. Das Bcr-Abl-Gen exprimiert eine bestimmte Kinase, die das Fortschreiten der CML fördert. Nach Verabreichung von Bosutinib wurde eine Abnahme des Wachstums und der Größe von CML-Tumoren beobachtet.

Pharmakokinetik

Resorption

• Gleichzitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bosutinib-Exposition. 
• Bei gesunden Probanden betrug die absolute Bioverfügbarkeit nach Einnahme einer Einzeldosis von Bosutinib (500 mg) mit einer Mahlzeit 34 % .
• Die Resorption war mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (t_max) nach 6 Stunden verhältnismäßig langsam.
• Bosutinib zeigte in einem Dosisbereich von 100 bis 600 mg einen dosisproportionalen Anstieg von AUC und c_max.

Verteilung

• Mittleres Verteilungsvolumen (i. v.): 2 331 l.
• Proteinbindung 94 % in vitro an menschliche Plasmaproteine ​​gebunden.
• 96 % gebunden an menschliche Plasmaproteine ​​bei gesunden Probanden ex vivo.
• Das Ausmaß der Proteinbindung ist nicht konzentrationsabhängig.

Metabolisierung

• Bosutinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.
• Die im Plasma identifizierten wichtigsten zirkulierenden Metaboliten sind oxydechloriertes (M2) Bosutinib und N-desmethyliertes (M5) Bosutinib, wobei Bosutinib-N-oxid (M6) ein untergeordneter zirkulierender Metabolit ist.
• Alle Metaboliten wurden als inaktiv erachtet.

Elimination

• Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis wurden 91,3 % der Dosis im Stuhl und 3 % der Dosis im Urin wiedergefunden.
• Die Eliminationshalbwertszeit nach Nahrungsaufnahme beträgt 22,5 Stunden. Bei i.v.-Gabe: 35,5 h.
• Die mittlere Clearance (CL/F) nach Nahrungsaufnahme beträgt 189 l/h. Bei i.v.-Gabe: 61,9 l/h.

Dosierung

Bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Ph⁺ CML in der CP beträgt die empfohlene Dosis 400 mg Bosutinib einmal täglich.

Bei Erwachsenen mit Ph⁺ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 500 mg Bosutinib einmal täglich.

Bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit neu diagnostizierter Ph⁺ CML in der CP beträgt die empfohlene Dosis 300 mg/m² KOF einmal täglich (max. Initialdosis i. d. R. 400 mg).

Bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit mit Ph⁺ CML in der CP mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 400 mg/m² KOF einmal täglich (max. Initialdosis i. d. R. 500 mg)

Dosisanpassungen erfolgen gemäß den detaillierten Vorgaben der aktuellen Fachinformation (FI) zu Bosutinib.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Bosutinib sind:

• Diarrhö
• Übelkeit
• Abdominalschmerz
• Thrombozytopenie
• Erbrechen
• Ausschlag
• ALT erhöht
• Anämie
• Fieber
• AST erhöht
• Fatigue
• Kopfschmerzen
• Ausschlag
• Dyspnoe, Husten, Pleuraerguss

Gelegentliche Nebenwirkungen u. a.:

• Kutane Vaskulitis

Weitere Nebenwirkungen sind der Fachinformation zu entnehmen.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Bosutinib zu beachten:

• Starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren können die Plasmakonzentration von Bosutinib erhöhen.
• Starke oder mäßige CYP3A-Induktoren können die Wirksamkeit durch verminderte Exposition herabsetzen.
• Protonenpumpenhemmer können die Resorption von Bosutinib vermindern.
• Grapefruitprodukte können die Bosutinib-Exposition erhöhen.
• Arzneimittel mit QT-verlängerndem Potenzial können das proarrhythmische Risiko erhöhen.

Kontraindikationen

Bosutinib darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Bosutinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Vorliegen einer Leberfunktionsstörung.

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Bosutinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Behandlung mit Bosutinib während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen. Wird Bosutinib während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Behandlung mit Bosutinib schwanger, sollte sie über mögliche Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Eine an Ratten durchgeführte Studie mit [¹⁴C] radioaktiv markiertem Bosutinib wies eine von Bosutinib abgeleitete Radioaktivität in der Muttermilch nach. Ein potenzielles Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Bosutinib unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Bosutinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen unter Bosutinib Schwindelgefühl, Fatigue, Beeinträchtigung des Sehvermögens oder andere Nebenwirkungen auftreten, die mit einer möglichen Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der sicheren Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen verbunden sein könnten, sollten diese Tätigkeiten jedoch so lange unterlassen, wie die Nebenwirkungen andauern.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Bosutinib zu beachten:

• Leberfunktionsstörungen: Vor Beginn der Behandlung sowie während der ersten 3 Monate sollen monatlich Leberfunktionstests durchgeführt werden, danach soweit klinisch angezeigt. Bei Erhöhung der Transaminasen sind Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Abhängigkeit vom Schweregrad in Erwägung zu ziehen.
• Diarrhö und Erbrechen: Diarrhö und Erbrechen treten häufig auf, insbesondere zu Beginn der Behandlung. Patienten sollen entsprechend dem klinischen Standard behandelt werden. Bei schwerer oder anhaltender Diarrhö ist Bosutinib vorübergehend abzusetzen und nach Abklingen der Symptome gegebenenfalls in reduzierter Dosierung wieder aufzunehmen.
• Myelosuppression: Unter Bosutinib kann es zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie kommen. Das vollständige Blutbild ist im ersten Behandlungsmonat wöchentlich, im zweiten und dritten Monat zweiwöchentlich und danach monatlich oder soweit klinisch angezeigt zu kontrollieren. Bei ausgeprägter Myelosuppression sind Therapieunterbrechung und Dosisanpassung erforderlich.
• Flüssigkeitsretention: Flüssigkeitsretentionen einschließlich Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödem und Aszites wurden berichtet. Patienten sind auf entsprechende klinische Symptome zu überwachen und bei Bedarf leitliniengerecht zu behandeln.
• Pankreatitis und Serumlipase-Erhöhung: Erhöhungen der Serumlipase sowie Fälle von Pankreatitis wurden beobachtet. Bei Patienten mit Lipaseerhöhung und begleitenden abdominellen Symptomen ist die Behandlung zu unterbrechen und eine Pankreatitis auszuschließen.
• Infektionen: Bosutinib kann die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen. Patienten sind auf klinische Anzeichen bakterieller, viraler, Pilz- oder Protozoeninfektionen zu überwachen.
• Kardiovaskuläre Toxizität: Fälle von Herzinsuffizienz, kardialer Ischämie und Myokardinfarkt wurden berichtet. Patienten mit bestehenden oder früheren Herzerkrankungen sowie mit kardiovaskulären Risikofaktoren sind engmaschig zu überwachen. Bei Auftreten klinisch relevanter kardialer Ereignisse ist eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• QT-Verlängerung: Bosutinib kann eine QT-Verlängerung verursachen. Vor Beginn der Behandlung sind Hypokaliämie und Hypomagnesiämie zu korrigieren. Bei Patienten mit relevanter kardialer Vorgeschichte, kongenitalem oder erworbenem QT-Verlängerungssyndrom oder gleichzeitiger Anwendung QT-verlängernder Arzneimittel ist besondere Vorsicht geboten. Ein Ausgangs-EKG sowie Kontrollen während der Behandlung sind bei klinischer Indikation durchzuführen.
• Domperidon: Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon ist nach Möglichkeit zu vermeiden, da das Risiko einer QTc-Verlängerung und von Torsade-de-pointes-Arrhythmien erhöht sein kann. Falls keine therapeutische Alternative besteht, ist eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung sowie eine engmaschige klinische und elektrokardiographische Überwachung erforderlich.
• Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Bosutinib-Exposition erhöht. Die Nierenfunktion ist vor Beginn der Behandlung zu beurteilen und während der Therapie regelmäßig zu überwachen; gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• Schwere Hautreaktionen: Schwere kutane Nebenwirkungen einschließlich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden berichtet. Bei Auftreten schwerer Hautreaktionen ist Bosutinib dauerhaft abzusetzen.
• Kutane Vaskulitis: Fälle von kutaner Vaskulitis wurden berichtet. Bei klinischem Verdacht ist eine entsprechende diagnostische Abklärung vorzunehmen und die Fortführung der Therapie kritisch zu überprüfen.
• Tumorlyse-Syndrom: Aufgrund des potenziellen Risikos eines Tumorlyse-Syndroms sind vor Beginn der Behandlung eine ausreichende Hydratation sicherzustellen und erhöhte Harnsäurewerte zu behandeln.
• Hepatitis-B-Reaktivierung: Bei Patienten mit früherer oder bestehender Hepatitis-B-Infektion kann es zu einer Reaktivierung kommen. Vor Therapiebeginn ist ein HBV-Screening durchzuführen; HBV-Träger sind während und nach Beendigung der Behandlung engmaschig zu überwachen.
• Asiatische Patienten: Bei asiatischen Patienten wurde eine höhere Bosutinib-Exposition beobachtet. Diese Patienten sind insbesondere bei Dosiseskalationen sorgfältig auf Nebenwirkungen zu überwachen.
• Gastrointestinale Vorerkrankungen: Patienten mit kürzlich aufgetretenen oder bestehenden klinisch signifikanten gastrointestinalen Erkrankungen waren in klinischen Studien ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist Bosutinib nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter besonderer Vorsicht anzuwenden.
• Photosensibilität: Unter der Behandlung können Photosensibilitätsreaktionen auftreten. Patienten sollten direkte Sonnen- oder UV-Exposition vermeiden und geeignete Schutzmaßnahmen ergreifen.
• CYP3A-Interaktionen und Nahrungsmittel: Die gleichzeitige Anwendung starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren ist zu vermeiden. Grapefruitprodukte dürfen während der Behandlung nicht konsumiert werden.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Bosutinib kommen folgende Wirkstoffe infrage:

Imatinib als etablierter Erstgenerations-Tyrosinkinaseinhibitor, Nilotinib und Dasatinib als Zweitgenerations-Tyrosinkinaseinhibitoren sowie Ponatinib bei Vorliegen bestimmter Resistenzmutationen.