Bosutinib

Bosutinib ist ein dualer Kinase-Inhibitor sowohl der BCR-ABL- als auch der Src-Tyrosinkinase, der zur Behandlung von Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie indiziert ist.

ATC Code

L01EA04 - Bosutinib

Anwendung

Bosutinib ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit:

neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph⁺ CML) in der chronischen Phase (CP).
Ph⁺ CML in der CP, akzelerierten Phase (AP) und Blastenkrise (BK), die mit mindestens einem Tyrosinkinaseinhibitor [TKI] vorbehandelt wurden und bei denen Imatinib, Nilotinib und Dasatinib nicht als geeignete Behandlungsoption angesehen werden.

Wirkmechanismus

Bosutinib wirkt als dualer Inhibitor von Src- und ABL-Kinasen. Verglichen mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation besitzt Bosutinib nur eine minimale inhibitorische Aktivität gegenüber den Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (PDGF-R)-A oder c-KIT.

Im Vergleich zum Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib der ersten Generation sind nur geringe Bosutinib-Konzentrationen erforderlich, um die BCR-ABL-Phosphorylierung zu unterdrücken. Das Bcr-Abl-Gen ist ein chimäres Onkogen, das aus der Fusion des Breakpoint-Cluster (Bcr)-Gens und des Abelson (Abl)-Tyrosin-Gens entsteht. Diese Chromosomenanomalie führt zur Bildung des sogenannten Philadelphia-Chromosoms oder der Philadelphia-Translokation. Das Bcr-Abl-Gen exprimiert eine bestimmte Kinase, die das Fortschreiten der CML fördert. Nach Verabreichung von Bosutinib wurde eine Abnahme des Wachstums und der Größe von CML-Tumoren beobachtet.

Pharmakokinetik

Resorption

Gleichzitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bosutinib-Exposition.
Bei gesunden Probanden betrug die absolute Bioverfügbarkeit nach Einnahme einer Einzeldosis von Bosutinib (500 mg) mit einer Mahlzeit 34%.
Die Resorption war mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (t_max) nach 6 Stunden verhältnismäßig langsam.
Bosutinib zeigte in einem Dosisbereich von 200 bis 600 mg einen dosisproportionalen Anstieg von AUC und c_max.

Verteilung

Scheinbares Verteilungsvolumen = 6080 ± 1230 l.
Proteinbindung 94% in vitro an menschliche Plasmaproteine gebunden.
96% gebunden an menschliche Plasmaproteine bei gesunden Probanden ex vivo.
Das Ausmaß der Proteinbindung ist nicht konzentrationsabhängig.

Metabolisierung

Bosutinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.
Die im Plasma identifizierten wichtigsten zirkulierenden Metaboliten sind oxydechloriertes (M2) Bosutinib und N-desmethyliertes (M5) Bosutinib, wobei Bosutinib-N-oxid (M6) ein untergeordneter zirkulierender Metabolit ist.
Alle Metaboliten wurden als inaktiv erachtet.

Elimination

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis wurden 91,3% der Dosis im Stuhl und 3% der Dosis im Urin wiedergefunden.
Die Eliminationshalbwertszeit nach Nahrungsaufnahme beträgt 22,5 Stunden.
Die mittlere Clearance (CL/F) nach Nahrungsaufnahme beträgt 189 l/h.

Dosierung

Bei neu diagnostizierter Ph⁺ CML in der CP beträgt die empfohlene Dosis 400 mg Bosutinib einmal täglich.

Bei Ph⁺ CML in der CP, AP oder BK mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 500 mg Bosutinib einmal täglich.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Bosutinib sind:

Diarrhö
Übelkeit
Abdominalschmerz
Thrombozytopenie
Erbrechen
Ausschlag
ALT erhöht
Anämie
Fieber
AST erhöht
Fatigue
Kopfschmerzen

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Bosutinib zu beachten:

CYP3A-Inhibitoren: Erhöhung der Plasmakonzentration von Bosutinib
CYP3A-Induktoren: Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib
Protonenpumpenhemmer (PPIs): Bei gleichzeitiger Gabe von PPIs zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten, da Bosutinib in vitro eine pH-abhängige Wasserlöslichkeit zeigt. Kurzwirksame Antazida sollten als Alternative zu PPIs in Betracht gezogen werden, und die Einnahme von Bosutinib und der Antazida sollte nach Möglichkeit zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgen (d. h. Einnahme von Bosutinib morgens und Einnahme der Antazida abends).
Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, systemisch), organischem Anionen-transportierendem Polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3, organischem Anionentransporter (OAT)1, OAT3, organischem Kationentransporter (OCT)2 zwar gering, die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt und OCT1 jedoch nicht auszuschließen ist.
Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QT-Verlängerung bewirken können: Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Bosutinib bei Patienten, bei denen eine QT-Verlängerung vorliegt oder sich entwickeln könnte, einschließlich der Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen können.

Kontraindikationen

Bosutinib darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und Vorhandensein einer Leberfunktionsstörung angewendet werden.

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Bosutinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Behandlung mit Bosutinib während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen. Wird Bosutinib während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Behandlung mit Bosutinib schwanger, sollte sie über mögliche Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Eine an Ratten durchgeführte Studie mit [14C] radioaktiv markiertem Bosutinib wies eine von Bosutinib abgeleitete Radioaktivität in der Muttermilch nach. Ein potenzielles Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Bosutinib unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Bosutinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen unter Bosutinib Schwindelgefühl, Fatigue, Beeinträchtigung des Sehvermögens oder andere Nebenwirkungen auftreten, die mit einer möglichen Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der sicheren Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen verbunden sein könnten, sollten diese Tätigkeiten jedoch so lange unterlassen, wie die Nebenwirkungen andauern.