Brexucabtagen autoleucel

Anwendung

Brexucabtagen autoleucel mit dem Handelsnamen Tecartus wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom (MCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien, die einen Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitor einschließen.

Das Mantelzelllymphom ist eine seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms. Es entwickelt sich aus Zellen, die aus der „Mantelzone“ des Lymphknotens stammen und tritt vorwiegend bei Männern im Alter von über sechzig Jahren auf. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien einschließlich eines BTK-Inhibitors haben eine schlechte Prognose mit einem mittleren Gesamtüberleben von sechs bis zehn Monaten. Schätzungen zufolge wird in Europa jedes Jahr bei mindestens 7.400 Menschen ein Mantelzelllymphom diagnostiziert.

Anwendungsart

Brexucabtagen autoleucel ist nur zur autologen Anwendung vorgesehen. Das Gentherapeutikum darf nur intravenös angewendet werden und muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum von einem Arzt verabreicht werden, der in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien erfahren ist und der in der Verabreichung von Brexucabtagen autoleucel geschult ist. Es wird empfohlen, die Infusion mit Brexucabtagen autoleucel 3 bis 14 Tage nach Abschluss der Chemotherapie zur Lymphodepletion durchzuführen. Die Verfügbarkeit der Behandlung muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wir

CAVE: Vor der Infusion muss mindestens eine Dosis Tocilizumab sowie Notfallausrüstung für den Fall eines Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) zur Anwendung bereitstehen. Das Behandlungszentrum muss außerdem innerhalb von acht Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab haben.

Wirkmechanismus

Bei Brexucabtagen autoleucel handelt es sich um CAR-T-Zell-Therapeutikum aus körpereigenen, gentechnisch modifizierten T-Zellen des Patienten, die mit dem CAR (Chimeric Antigen Receptor) das Oberflächenprotein CD19 von Krebszellen erkennen können. Wird Brexucabtagen autoleucel injiziert, binden die modifizierten T-Zellen an die Krebszellen. Nach der Bindung der CAR-T-Zellen an die Zielzellen aktivieren die kostimulatorische Domäne CD28 und die Signaldomäne CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Erlangung von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zum Abtöten der CD19-exprimierenden Zellen.

Dosierung

Eine Einzeldosis Tecartus enthält 2 x 10⁶ CAR-positive, lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1 x 10⁶ – 2 x 10⁶ Zellen/kg) oder maximal 2 x 10⁸ CAR-positive, lebensfähige T-Zellen für Patienten mit einem Gewicht von 100 kg und darüber in ca. 68 ml Dispersion in einem Infusionsbeutel.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion)

• Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus Cyclophosphamid 500 mg/m² und Fludarabin 30 mg/m² besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von Tecartus intravenös verabreicht werden.

Prämedikation

• Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, dass die Patienten orales Paracetamol 500 bis 1.000 mg und intravenöses oder orales (oder äquivalentes) Diphenhydramin 12,5 bis 25 mg ca. 1 Stunde vor der Infusion als Prämedikation erhalten.
• Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide wird nicht empfohlen.

Überwachung nach der Infusion

• Die Patienten sind in den ersten 10 Tagen nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion oder bei ersten Anzeichen/Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägung ziehen.
• Nach Ablauf der ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
• Patienten sind anzuweisen, sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe (bis zu 2 Stunden Anfahrt) eines qualifizierten Behandlungszentrums aufzuhalten.

Nebenwirkungen

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf Daten der Phase-II-Studie ZUMA-2.

Die bedeutendsten und am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren:

• CRS (91%)
• Infektionen (56%)
• Enzephalopathie (51%)

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 57% der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren:

• Enzephalopathie (26%)
• Infektionen (28%)
• CRS (15%)

Nebenwirkungen dritten oder höheren Grades wurden bei 65% der Patienten berichtet. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen dritten oder höheren Grades waren:

• Infektionen (32%)
• Enzephalopathie (24%)

Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen dritten oder höheren Grades waren:

• Neutropenie (99%)
• Leukopenie (98%)
• Lymphopenie (96%)
• Thrombozytopenie (65%)
• Anämie (56%)

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Brexucabtagen autoleucel durchgeführt.

Kontraindikationen

Brexucabtagen autoleucel darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Brexucabtagen autoleucel bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Brexucabtagen autoleucel durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Brexucabtagen autoleucel potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Schädigung, einschließlich einer B-Zell-Lymphozytopenie, führen. Die Anwendung von Brexucabtagen autoleucel bei Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen. Schwangere sollten hinsichtlich der potenziellen Risiken für den Fötus beraten werden. Eine Schwangerschaft nach der Therapie ist mit dem behandelnden Arzt zu besprechen. Bei Neugeborenen von mit Brexucabtagen autoleucel behandelten Müttern sollte die Untersuchung der Immunglobulinkonzentrationen sowie der Anzahl der B-Zellen in Erwägung gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brexucabtagen autoleucel in die Muttermilch oder auf das gestillte Kind übergeht. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.

Verkehrstüchtigkeit

Brexucabtagen autoleucel hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse, einschließlich veränderter mentaler Fähigkeiten oder Krampfanfälle, sollten Patienten nach der Infusion mindestens acht Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer Nebenwirkungen kein Fahrzeug führen oder schwere oder potenziell gefährliche Maschinen bedienen.

Anwendungshinweise

Gründe für einen Aufschub der Behandlung

Aufgrund der Risiken, die mit der Tecartus-Behandlung verbunden sind, sollte die Infusion verschoben werden, wenn auf den Patienten einer der folgenden Zustände zutrifft:

• Bestehende, schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich jener, die durch vorangegangene Chemotherapien entstanden sind
• Aktive unkontrollierte Infektion oder entzündliche Erkrankung
• Aktive Graft-versus-host-disease (GVHD)

In manchen Fällen kann die Behandlung nach der Verabreichung der Chemotherapieschema zur Lymphodepletion verschoben werden. Wenn die Infusion um mehr als zwei Wochen, nachdem der Patient die Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten hat, aufgeschoben wird, muss das Chemotherapieschema zur Lymphodepletion erneut verabreicht werden.

Serologische Untersuchungen

Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von Tecartus ist ein Screening auf HBV, HCV und HIV durchzuführen.

Spenden von Blut, Organen, Geweben und Zellen

Mit Tecartus behandelte Patienten dürfen weder Blut, Organe, Gewebe noch Zellen für Transplantationen spenden.

Aktives Lymphom des zentralen Nervensystems (ZNS)

Zur Anwendung bei Patienten mit aktivem ZNS-Lymphom, definiert als nachweisbare maligne Zellen in der Cerebrospinalflüssigkeit oder mittels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, liegen keine Erfahrungen vor. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Tecartus bei dieser Patientengruppe nicht bekannt.

Begleiterkrankung

Patienten mit einer aktiven Erkrankung des ZNS in der Anamnese oder unzureichender Nieren-, Leber-, Lungen- oder Herzfunktion waren von der Studie ausgeschlossen. Diese Patienten sind wahrscheinlich anfälliger für die Folgen der beschriebenen Nebenwirkungen und erfordern besondere Aufmerksamkeit.

Zytokin-Freisetzungssyndrom

Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein CRS aufgetreten. Im Zusammenhang mit Tecartus wurde ein schweres CRS, das lebensbedrohlich sein kann, sehr häufig beobachtet, wobei die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms drei Tage betrug (Spanne: 1 bis 13 Tage). Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse zu überwachen, wie:

• hohes Fieber
• Hypotonie
• Hypoxie
• Schüttelfrost
• Tachykardie
• Kopfschmerzen

Ein CRS sollte nach Ermessen des Arztes behandelt werden basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten und entsprechend des in der Fachuinformation in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsalgorithmus für CRS. Für die Diagnose des CRS müssen alternative Ursachen einer systemischen inflammatorischen Reaktion, einschließlich Infektion, ausgeschlossen werden.

Neurologische Nebenwirkungen

Bei mit Tecartus behandelten Patienten wurden sehr häufig schwere neurologische Nebenwirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie) beobachtet, die lebensbedrohlich verlaufen konnten, wobei die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Nebenwirkungen acht Tage betrug (Spanne: 1 bis 262 Tage). Patienten mit neurologischen Toxizitäten vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten ist eine intensiv-medizinische supportive Behandlung anzuwenden. Je nach klinischer Indikation sind bei Nebenwirkungen 2. oder höheren Grades nicht sedierende Antikonvulsiva in Erwägung zu ziehen. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die neurologischen Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Tecartus aufgetreten sind, zu lindern. Diese schließen die Anwendung von Tocilizumab (beigleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mittelgradige, schwere oder lebensbedrohliche neurologische Nebenwirkungen ein.

Infektionen und febrile Neutropenie

Schwerwiegende Infektionen, die lebensbedrohlich verlaufen konnten, wurden sehr häufig im Zusammenhang mit Tecartus beobachtet.Patienten sind vor, während und nach der Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Prophylaktische Antibiotika sind gemäß den Standardleitlinien der Einrichtung anzuwenden. Nach Tecartus-Infusion sind bei Patienten febrile Neutropenien beobachtet worden und können gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Infektionsdiagnostik durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeiten und anderen supportiven Maßnahmen, je nach medizinischer Indikation, einzuleiten.

Bei immunsupprimierten Patienten wurden lebensbedrohliche und tödlich verlaufende opportunistische Infektionen berichtet, einschließlich disseminierter Pilzinfektionen und Virusreaktivierung (z. B. HHV-6 und progressive multifokale Leukoenzephalopathie). Bei Patienten mit neurologischen Ereignissen sollte die Möglichkeit solcher Infektionen in Betracht gezogen werden und es sollten entsprechende diagnostische Abklärungen durchgeführt werden.

Virusreaktivierung

Eine Virusreaktivierung, z. B. eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), kann bei Patienten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden, auftreten und kann zu einer fulminanten Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führen.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und Tecartus-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen anhaltende Zytopenien entwickeln, die gemäß den Standardleitlinien behandelt werden sollten. Nach Tecartus-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie. Das Blutbild des Patienten ist nach der Tecartus-Infusion zu überwachen.

Hypogammaglobulinämie

Bei Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobulinämie führt und bei mit Tecartus behandelten Patienten sehr häufig beobachtet wurde. Eine Hypogammaglobulinämie macht Patienten anfälliger für Infektionen. Die Immunglobulinkonzentrationen sind nach der Behandlung mit Tecartus zu überwachen und im Falle rezidivierender Infektionen durch Vorbeugung von Infektionen, antibiotische Prophylaxe und Substitution mit Immunglobulinen und gemäß den Standardleitlinien zu handhaben.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können aufgrund von DMSO oder residualem Gentamicin in Tecartus auftreten.

Sekundäre Malignome

Patienten, die mit Tecartus behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. Die Patienten sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.

Tumorlysesyndrom (TLS)

TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der Tecartus-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht und bei einem Auftreten gemäß Standardleitlinien behandelt werden.

Vorherige Stammzelltransplantation (GVHD)

Es wird nicht empfohlen, dass Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben und an einer aktiven akuten oder chronischen GVHD leiden, die Behandlung erhalten, da das potenzielle Risiko besteht, dass unter Tecartus eine Verschlimmerung der GVHD eintreten kann.

Frühere Anti-CD19-Therapie

Tecartus wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankung entwickelt hat.

Alternativen

Beim rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom (MCL) ist die Immunchemotherapie Standard (bei initialer Remissionsdauer ≥ 6 Monate). Die Wahl des Schemas erfolgt in Abhängigkeit von der Primärtherapie. Bei Patienten mit mehrfach rezidivierter oder refraktärer Erkrankung wurden unter folgenden Therapien die nachfolgenden Remissionsraten beobachtet:

• Ibrutinib gegenüber Temsirolimus (Remissionsrate von 72% vs.40%) und Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,43; Median 8,4 Monate); Gesamtüberlebenszeit nicht signifikant verlängert.
• Lenalidomid gegenüber einer Therapie nach Wahl des Arztes: Erhöhung der Remissionsrate und Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,61; Median 3,5 Monate). Die Kombination mit Rituximab führt zu höheren Ansprechraten bei vergleichbarer Verträglichkeit.

Zu den zugelassenen Präparaten der CAR-T-Zell-Therapie zählen neben Brexucabtagen autoleucel :

• Tisagenlecleucel (Kymriah)
• Axicabtagen-Ciloleucel (Yescarta)
• Lisocabtagen maraleucel (Breyanzi)