Brigatinib

Anwendung

Brigatinib ist als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit anaplastischer-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenem, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) angezeigt, die zuvor mit Crizotinib behandelt wurden. Wichtig ist, dass der ALK-positive NSCLC-Status vor Behandlungsbeginn mit einem validierten Test nachgewiesen wurde.

Anwendungsart

Der Wirkstoff Brigatinib ist in Form von Filmtabletten in den Stärken 30, 90 und 180 mg auf dem deutschen Markt zugelassen.

Wirkmechanismus

Brigatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der gegen ALK, c-ros oncogene 1 (ROS1) und den Insulinlike Growth Factor 1 Receptor (IGF-1R) gerichtet ist. Die Tyrosinkinase ALK ist bei Lungenkrebspatienten überaktiv und sorgt für Wachstum und Vermehrung der Krebszellen. Bei 3 bis 5 Prozent aller NSCLC-Patienten, meist jüngeren Menschen, lässt sich das Enzym nachweisen. In in vitro- und in vivo-Assays hemmte Brigatinib die Autophosphorylierung von ALK sowie der ALK-vermittelten Phosphorylierung des nachgelagerten Signalproteins STAT3. Brigatinib inhibierte die in vitro-Proliferation von Zelllinien, die EML4-ALK- und NPM-ALKFusionsproteine exprimieren, und zeigte eine dosisabhängige Hemmung von EML4-ALK-positivem NSCLC-Xenotransplantat-Wachstum bei Mäusen. Brigatinib hemmte die in vitro- und in vivo-Lebensfähigkeit von Zellen, die mutierte Formen von EML4-ALK exprimieren, die mit einer Resistenz gegen ALK-Hemmer in Verbindung gebracht werden, einschließlich G1202R und L1196M.

Pharmakokinetik

Resorption

Nach der Einnahme einer oralen Einzeldosis von Brigatinib (30 – 240 mg) betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration 1 bis 4 Stunden. Nach einer Einzeldosis und im Steady State war die systemische Exposition über den Dosisbereich von einmal täglich 60 – 240 mg dosisproportional. Bei wiederholter Einnahme zeigte sich eine mäßige Akkumulation. Die geometrische mittlere c_max von Brigatinib im Steady State in Dosen von einmal täglich 90 mg und 180 mg betrug 552 bzw. 1.452 ng/ml und die entsprechende AUC betrug 8.165 bzw. 20.276 h ng/ml. Brigatinib ist ein Substrat der Transporterproteine P-gp und BCRP. Bei gesunden Probanden reduzierte eine fettreiche Mahlzeit im Vergleich zur Nüchterneinnahme über Nacht die c_max von Brigatinib um 13% ohne Auswirkungen auf die AUC. Brigatinib kann deshalb mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Brigatinib war bindet zu 91% an humane Plasmaproteine, wobei die Bindung nicht konzentrationsabhängig ist. Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Brigatinib im Steady State 153 l, was für eine mäßige Verteilung im Gewebe spricht.

Biotransformation

Brigatinib wird bevorzugt durch CYP2C8 und CYP3A4 und in deutlich geringerem Maße durch CYP3A5 verstoffwechselt. N-Demethylierung und Cystein-Konjugation scheinen die beiden wichtigsten metabolischen Clearance-Mechanismen zu sein. In der Kombination von Urin und Stuhl wurden 48 %, 27 % und 9,1 % der radioaktiven Dosis als unverändertes Brigatinib, N-Desmethyl-Brigatinib (AP26123) bzw. Brigatinib-Cystein-Konjugat ausgeschieden. Unverändertes Brigatinib war die hauptsächliche detektierte radioaktive Komponente (92 %) zusammen mit AP26123 (3,5 %), dem primären Metaboliten, der auch in vitro beobachtet wurde.

Elimination

Bei Patienten, die einmal täglich 180 mg Brigatinib erhielten, betrug der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Brigatinib im Steady State 13 l/h und die mediane Plasmaeliminationshalbwertszeit 24 Stunden. Brigatinib wird hauptsächlich über den Stuhl ausgeschieden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von Brigatinib beträgt in den ersten 7 Tagen einmal täglich 90 mg, danach einmal täglich 180 mg.

Wenn die Einnahme von Brigatinib 14 Tage oder länger unterbrochen wird, sollte die Behandlung 7 Tage mit einmal täglich 90 mg fortgesetzt werden, bevor sie auf die zuvor verträgliche Dosis erhöht wird.

Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wird oder Erbrechen nach der Einnahme auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden, sondern die nächste Dosis sollte zum geplanten Zeitpunkt eingenommen werden. Die Behandlung sollte solange weitergeführt werden, wie ein klinischer Nutzen zu erkennen ist.

Nebenwirkungen

Unter der Behandlung mit Brigatinib kann es sehr häufig (≥ 1/10) zu folgenden Nebenwirkungen kommen:

• Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege
• Anämie
• aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verlängert
• Lymphozytenzahl, Leukozytenzahl, Neutrophilenzahl und Thrombozytenzahl vermindert
• Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Hypophosphatämie, Appetit vermindert, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie
• Schlaflosigkeit
• Kopfschmerz, Periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, Sehstörungen
• Hypertonie
• Lipase erhöht, Übelkeit, Diarrhoe, Amylase erhöht
• Erbrechen, Obstipation , Abdominalschmerz, trockener Mund, Stomatitis
• AST erhöht, ALT erhöht, alkalische Phosphatase erhöht
• Ausschlag, Pruritus
• CPK im Blut erhöht, Myalgie, Arthralgie, Muskuloskelettale Brustschmerzen
• Kreatinin im Blut erhöht
• Erschöpfung, Ödeme, Pyrexie

Wechselwirkungen

Folgende Wirkstoffe können die Plasmakonzentration von Brigatinib erhöhen:

CYP3A4-Inhibitoren wie u.a.:

• Itraconazol
• antivirale Medikamente wie z. B. Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir
• Makrolid-Antibiotika (z. B. Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin)
• Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Voriconazol)
• Mibefradil
• Nefazodon
• Diltiazem und Verapamil
• Grapefruit oder Grapefruitsaft

CYP2C8-Hemmer wie u.a.:

• Gemfibrozil

Folgende Wirkstoffe können die Plasmakonzentration von Brigatinib verändern:

CYP3A4-Induktoren wie u.a.:

• Rifampicin
• Alfentanil
• Fentanyl
• Chinidin
• Ciclosporin
• Sirolimus
• Tacrolimus

Transportersubstrate:

• P-gp: z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin
• BCRP: z. B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin
• OCT1
• MATE1
• MATE2K

Kontraindikationen

Brigatinib darf nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Brigatinib währende der Schwangerschaft kann Schäden beim Fötus verursachen. Das Arzneimittel darf während der Schwangerschaft deshalb nicht angewendet werden, es sei denn eine Behandlung ist aufgrund des klinischen Zustandes der werdenden Mutter erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Brigatinib in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der verfügbaren Daten kann ein Übertritt in die Muttermilch nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen ist während der Behandlung zu unterbrechen.

Verkehrstüchtigkeit

Brigatinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen ist jedoch Vorsicht geboten, da bei Patienten während der Behandlung Sehstörungen, Schwindelgefühl oder Müdigkeit auftreten können.

Alternativen

Der Wirkmechanismus von Brigatinib ist nicht neu und von Crizotinib, Ceritinib und Alectinib bereits bekannt. Brigatinib ist das vierte neue Arzneimittel für die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). In einer direkten Vergleichsstudie schnitt Brigatinib besser ab als das Alternativpräparat Crizotinib. Ein Vorteil von Brigatinib ist, dass es der erste ALK-Inhibitor ist, der einmal täglich oral eingenommen werden kann.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.