Busulfan

Anwendung

Der Arzneistoff Busulfan hat folgende Indikationen:

• Chronische myeloische Leukämie (CML)
• Palliative Behandlung in der chronischen Phase der Erkrankung nach Versagen einer Primärtherapie (üblicherweise mit Hydroxyurea)
• Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Der Wirkstoff Busulfan ist in Form von Filmtabletten und als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung auf dem deutschen Markt verfügbar.

Wirkmechanismus

Busulfan ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der bifunktionellen Alkylanzien. Der Wirkstoff interagiert mit der zellulären DNA und alkyliert DNA-Einzelstränge und RNA. Proliferierende Zellen, die unmittelbar vor der Synthesephase gegenüber einem alkylierenden Agens exponiert sind, werden stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (G0) befinden.

Die zytostatische Wirkung entfaltet Busulfan besonders intensiv auf proliferierendes Knochenmark unter Einschluss der Knochenmarkstammzellen. Zusätzlich zur DNA- und RNA-Alkylierung scheint bei Busulfan auch die Alkylierung von Strukturproteinen und Enzymen eine Rolle für den Grad und das Spektrum der zytostatischen Wirkung zu spielen.Obgleich Busulfan nicht kurativ wirksam ist, erreicht man doch eine effektive Verringerung der gesamten Granulozytenzahl und eine deutliche Verbesserung der Symptomatik sowie des Zustands des Patienten.

Pharmakokinetik

• Die Bioverfügbarkeit zeigt nach oraler Verabreichung große intraindividuelle Schwankungen.
• Über eine zeitliche Verzögerung von bis zu zwei Stunden zwischen der Gabe von Busulfan und dem Nachweis im Plasma wurde berichtet.
• Für Busulfan wurde ein Verteilungsvolumen von 0,64 ± 0,12 l/kg Körpergewicht bei Erwachsenen berichtet.
• Busulfan beinhaltet eine Reaktion mit Glutathion, die in der Leber durch Glutathion-S-Transferase vermittelt wird.
• Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Busulfan beträgt zwischen 2,3 und 2,8 Stunden.
• Die Eliminations-Halbwertszeit von Busulfan kann nach wiederholter Gabe, möglicherweise durch Autoinduktion der Metabolisierung durch Busulfan, verkürzt werden.
• Nur ein sehr geringer Teil (1 bis 2%) der Busulfan-Dosis wird unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufig auftretenden Nebenwirkungen nach oraler Einnahme  (≥1/10) zählen:

• Pharyngitis, Rhinitis
• Dosis-bezogenes Knochenmarkversagen, das sich als Leukopenie und insbesondere als Thrombozytopenie manifestiert
• Bei hoher Dosis: idiopathisches Pneumonie-Syndrom, Pulmonale Toxizität.
• Bei hoher Dosis: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Geschwürbildung im Mund, Mucositis
• Bei hoher Dosis: Hyperbilirubinämie, Ikterus, Lebervenenverschlusskrankheit und biliäre Fibrose mit hepatozellulärer Atrophie und Nekrose
• Störung der Ovarialfunktion und Amenorrhoe mit klimakterischen Beschwerden bei prämenopausalen Patientinnen bei hoher Dosis; schwere und anhaltende Ovarien-Insuffizienz, einschließlich Ausbleiben der Pubertät nach Verabreichung an junge Mädchen und Präadoleszenten in hoher Dosis. Sterilität, Azoospermie und Hodenatrophie bei männlichen Patienten unter Busulfan-Therapie
• Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie
• Hypersensibilität
• Angststörung, Depression, Insomnie
• Kopfschmerzen, Schwindel
• Tachykardie
• Hypertonie, Hypotonie, Thrombose, Vasodilatation
• Bauchschmerzen, Dyspepsie, Aszites, Obstipation, anorektale Beschwerden
• Hepatomegalie
• Myalgie, Rückenschmerzen, Arthralgie
• Dysurie, Oligurie
• Schüttelfrost, Pyrexie, Schmerzen in der Brust, Ödeme, allgemeine Ödeme, Schmerzen
• Gewichtszunahme, abnorme Atemgeräusche, Anstieg des Kreatininspiegels im Blut

Wechselwirkungen

• Gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen
• Phenytoin oder dessen Vorstufe Fosphenytoin: Wirkung von Busulfan verringert
• Itraconazol: ca. 20 %ige Abnahme der Clearance von Busulfan
• Metronidazol: Talspiegel von Busulfan werden um ca. 80% angehoben
• Thioguanin: noduläre regenerative Hyperplasie, portale Hypertension und Ösophagusvarizen
• Allopurinol: makulopapulöse Hautreaktion
• Cyclophosphamid
• Paracetamol: verminder Glutathion-Spiegel im Blut und im Gewebe

Kontraindikationen

Busulfan soll nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Resistenz der Erkrankung gegen Busulfan
• Panzytopenie
• Stillzeit

Schwangerschaft

Busulfan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, da tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität gezeigt (embryofetale Letalität und Missbildungen) gezeigt haben.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Busulfan in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der für Busulfan in klinischen Studien an Menschen und in Tierversuchen nachgewiesenen potenziellen Kanzerogenität, soll das Stillen während der Behandlung mit Busulfan unterbrochen/beendet werden.

Anwendungshinweise

• Busulfan ist eine zytotoxische Substanz und sollte deshalb nur von einem in der Onkologie erfahrenen Arzt eingesetzt werden.
• Busulfan sollte im Allgemeinen nicht zusammen mit oder kurz nach einer Radiotherapie gegeben werden.
• Bei der Ersttherapie oder generell bei Vorliegen sehr hoher Leukozytenzahlen, sollte prophylaktisch Allopurinol gegeben werden, um bei massivem Zellzerfall einer übermäßigen Harnsäureanflutung mit der Folge einer Nierenschädigung vorzubeugen.
• Die Behandlung sollte sofort unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahlen sehr rasch absinken oder wenn eine Purpura auftritt.
• Geeignete kontrazeptive Maßnahmen sind zu ergreifen, wenn ein Partner mit Busulfan behandelt wird. Busulfan kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Busulfan behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Busulfan über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
• Frauen sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach nicht schwanger werden.
• Bei der Beurteilung der Überlebenszeiten und der Aufrechterhaltung der Hämoglobinwerte hat sich die Busulfan-Behandlung gegenüber einer Bestrahlung der Milz überlegen gezeigt. Bei der Beeinflussung der Milzgröße sind beide Therapieformen gleichwertig.