Cabergolin

Anwendung

Cabergolin ist als Mittel der zweiten Wahl angezeigt zur Behandlung des Morbus Parkinson:

• als Monotherapie
• als Zusatztherapie zu Levodopa zusammen mit einem Decarboxylasehemmer wie Benserazid oder Carbidopa

wenn eine Therapie mit einem Nicht-Ergotamin-Dopaminagonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam ist oder nicht vertragen wird.

Wirkmechanismus

Cabergolin ist ein halbsynthetisches Mutterkornderivat und stimuliert zentral gelegene dopaminerge Rezeptoren, was zu einer Reihe von pharmakologischen Wirkungen führt.Insgesamt sind fünf Dopaminrezeptortypen aus zwei dopaminergen Unterfamilien bekannt. Die Unterfamilie der dopaminergen D₁-Rezeptoren besteht aus D₁- und D₅-Subrezeptoren, die mit Dyskinesien assoziiert sind. Die Unterfamilie der dopaminergen D₂-Rezeptoren besteht aus D₂-, D₃- und D₄-Subrezeptoren, die mit einer Verbesserung der Symptome von Bewegungsstörungen in Verbindung gebracht werden. Daher sind agonistische Aktivitäten, die spezifisch für Rezeptoren der D₂-Subfamilie sind, hauptsächlich D₂- und D₃-Rezeptor-Subtypen, die primären Ziele von dopaminergen Antiparkinson-Mitteln.

Es wird angenommen, dass die postsynaptische D₂-Stimulation hauptsächlich für die Antiparkinson-Wirkung von Dopaminagonisten verantwortlich ist, während die präsynaptische D₂-Stimulation mit neuroprotektiven Wirkungen in Verbindung gebracht wird.

Cabergolin zeigt insgesamt eine starke agonistische Wirkung auf Dopamin-D₂- und -D₃-Rezeptoren und eine agonistische Aktivität (in der Reihenfolge abnehmender Bindungsaffinitäten) auf 5-Hydroxytryptamin (5-HT)_2B, 5-HT_2A, 5-HT_1D, Dopamin D₄, 5-HT_1A, Dopamin D₁, 5-HT_1B und 5-HT_2C -Rezeptoren und antagonistische Aktivität auf α_2B-, α_2A- und α_2C-Rezeptoren.

Das Parkinson-Syndrom manifestiert sich, wenn ungefähr 80% der dopaminergen Aktivität im nigrostriatalen Weg des Gehirns verloren geht. Da das Striatum an der Modulation der Intensität koordinierter Muskelaktivität (z. B. Bewegung, Gleichgewicht, Gehen) beteiligt ist, führt ein Aktivitätsverlust zu Dystonie (akute Muskelkontraktion), Parkinsonismus (einschließlich Symptomen von Bradykinesie, Tremor, Steifheit und abgeflachtem Affekt), Akathesie (innere Unruhe), tardive Dyskinesie (unwillkürliche Muskelbewegungen, die normalerweise mit einem langfristigen Verlust der dopaminergen Aktivität verbunden sind) und malignem neuroleptischem Syndrom, das sich manifestiert, wenn eine vollständige Blockierung des nigrostriatalen Dopamins auftritt.

Eine hohe dopaminerge Aktivität im mesolimbischen Weg des Gehirns verursacht Halluzinationen und Wahnvorstellungen; Diese Nebenwirkungen von Dopaminagonisten treten bei Patienten mit Schizophrenie auf, die eine Überreaktion in diesem Bereich des Gehirns aufweisen. Die halluzinogenen Nebenwirkungen von Dopaminagonisten können auch auf einen 5-HT_2A-Agonismus zurückzuführen sein. Der tuberoinfundibuläre Weg des Gehirns hat seinen Ursprung im Hypothalamus und endet in der Hypophyse. Auf diesem Weg hemmt Dopamin laktotrophe Zellen im Hypophysenvorderlappen an der Sekretion von Prolaktin. Eine erhöhte dopaminerge Aktivität im tuberoinfundibulären Weg hemmt die Prolaktinsekretion.

Dosierung

Die initiale Dosierungsempfehlung beträgt 0,5 mg Cabergolin (De-novo-Patienten) und 1 mg Cabergolin (Patienten unter L-Dopa). Die Dosis von gleichzeitig verabreichtem Levodopa kann schrittweise reduziert werden, während die Dosis von Cabergolin erhöht wird, bis ein optimales Gleichgewicht erreicht ist.

Aufgrund der langen Halbwertszeit des Wirkstoffs sollten Steigerungen der täglichen Dosis von 0,5 bis 1 mg Cabergolin in wöchentlichen (während der ersten Wochen) oder zweiwöchentlichen Abständen bis zum Erreichen der optimalen Dosis erfolgen.

Die empfohlene therapeutische Dosis beträgt 2 bis 3 mg Cabergolin pro Tag als adjuvante Therapie zu Levodopa/Carbidopa.

Die maximale Tagesdosis beträgt 3 mg Cabergolin und sollte als tägliche Einzeldosis eingenommen werden.

Nebenwirkungen

Sehr häufig führt die Anwendung von Cabergolin zu peripheren Ödemen, Herzklappenveränderungen (einschließlich Regurgitationen) und damit verbundene Erkrankungen (Perikarditis, Perikarderguss) sowie Übelkeit.

Wechselwirkungen

Da Cabergolin über eine direkte Stimulation der Dopaminrezeptoren wirkt, sollte es nicht mit Arzneimitteln mit einer dopaminantagonistischen Wirkung kombiniert werden (wie z.B. mit Phenothiazinen, Butyrophenonen, Thioxanthenen, Metoclopramid), da diese die Wirkung von Cabergolin abschwächen könnten.

Wie bei anderen Ergotderivaten sollte Cabergolin nicht gemeinsam mit Makrolidantibiotika (wie z.B. Erythromycin) eingenommen werden, da dies zu erhöhten Cabergolin-Plasmaspiegeln führen kann.

Darüber hinaus sollten Wechselwirkungen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.

Kontraindikationen

Cabergolin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Ergotalkaloide
• Fibrotischen Veränderungen in der Vorgeschichte an Lunge, Herzbeutel oder im Retroperitonealraum
• Langzeitbehandlung: Echokardiographischer Nachweis einer Herzklappenerkrankung vor der Behandlung

Schwangerschaft

Cabergolin darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig angezeigt ist und eine genaue Nutzen/Risiko-Abschätzung durchgeführt wurde. Aufgrund der langen Halbwertzeit des Wirkstoffs und der begrenzten Daten über die in utero Exposition, sollten Frauen, die eine Schwangerschaft planen, Cabergolin einen Monat vor dem erwünschten Beginn der Schwangerschaft absetzen.

Stillzeit

Bei Ratten gehen Cabergolin und/oder seine Metaboliten in die Milch über. Über die Ausscheidung von Cabergolin in die menschliche Muttermilch liegen keine Erkenntnisse vor. Da Cabergolin aufgrund der dopaminagonistischen Eigenschaften die Milchbildung verhindert, sollten Frauen dazu angehalten werden, während der Therapie mit Cabergolin nicht zu stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Cabergolin senkt den Blutdruck; was möglicherweise die Reaktionen bestimmter Patienten beeinträchtigen kann. Dies sollte in Situationen, in denen eine hohe Aufmerksamkeit erforderlich ist, wie z. B. beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen, berücksichtigt werden.

Alternativen

Neben Cabergolin sind weitere typische Dopaminagonisten Bromocriptin, Lisurid und Pergolid. Des Weiteren kommen selektive D₂-Rezeptoragonisten wie Apomorphin, Pramipexol und Ropinirol als Non-Ergot-Dopaminagonisten in Frage.