Caplacizumab

Der Wirkstoff Caplacizumab ist ein Orphan Arzneimittel zur Behandlung von Patienten mit der seltenen lebensbedrohlichen Blutgerinnungsstörung „erworbene thrombotische thrombozytopenische Purpura“ (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP). Die Erkrankung tritt episodisch auf und ist unbehandelt in 90 Prozent der Fälle tödlich.

ATC Code

B01AX07 - Caplacizumab

Anwendung

Das zur Gruppe der monoklonalen Antikörper gehörende Caplacizumab wird zur Behandlung einer erworbenen thrombotisch- thrombozytopenischer Purpura (acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, aTTP) in Verbindung mit Plasmapherese und Immunsuppression angewendet.

Wirkmechanismus

Bei Caplacizumab handelt es sich um einen selektiven bivalenten Anti-von-Willebrand-Faktor (vWF) Nanoantikörper, der aus zwei identisch humanisierten Bausteinen besteht, die gentechnisch durch einen 3-Alanin-Linker verbunden sind. Der vWF wird in langen Ketten synthetisiert, die normalerweise das Enzym ADAMTS-13 in kleine Stücke schneidet. Patienten mit aTTP bilden Autoantikörper gegen dieses Enzym. Hierdurch kumulieren lange vWF-Ketten im Blut, die für die Blutgerinnung funktionsunfähig sind und große Mengen Thrombozyten binden. Diese Gebilde wirken thrombotisch und verringern die Anzahl der Thrombozyten im Blut (thrombozytopenisch), wodurch es zu purpurfarbenen Blutergüssen (Purpura) der Haut kommen kann.

Caplacizumab hemmt die Interaktion zwischen vWF mit Thrombozyten, indem es an die A1-Domäne des vWF bindet. Hierdurch wird die Thrombozytenaggregation und die Bildung von Mikroklumpen während der akuten, kritischen Phase der aTTP verhindert.

Weiterhin kommt es zu einer Reduktion des Gesamt-von-Willebrand-Faktor-Antigenspiegels und des Faktor VIII:C-Spiegels während der Behandlung.

Pharmakokinetik

Caplacizumab folgt einer nicht dosisproportionalen Pharmakokinetik, was durch die targetvermittelte Verteilung gekennzeichnet ist. Bei einmal täglicher subkutaner Gabe von 10 mg Caplacizumab wurde die Maximalkonzentration 6 bis 7 Stunden nach Dosisgabe beobachtet. Der Steady State wurde bei minimaler Akkumulation nach erstmaliger Gabe erreicht. Die Resorption von Caplacizumab erfolgt nach subkutaner Applikation schnell und fast vollständig. Bei Patienten mit aTTP wurde das zentrale Verteilungsvolumen auf 6,33 l geschätzt. Die Pharmakokinetik von Caplacizumab hängt von der Expression des von-Willebrand- Faktor ab. Höhere Spiegel des von-Willebrand-Faktor-Antigens, wie sie bei Patienten mit aTTP vorkommen, erhöhen den Anteil des im Kreislauf gespeicherten Arzneimittel-Ziel-Komplexes. Zielgebundenes Caplacizumab wird aller Wahrscheinlichkeit nach hepatisch eliminiert, wohingegen ungebundenes Caplacizumab vermutlich renal eliminiert wird.

Dosierung

Erstdosis: Intravenöse Injektion von 10 mg Caplacizumab vor der Plasmapherese.

Folgedosen: Tägliche subkutane Gabe von 10 mg Caplacizumab nach Abschluss einer jeden Plasmapherese für die Dauer der täglichen Plasmapheresebehandlung, danach tägliche subkutane Injektion von 10 mg Caplacizumab über 30 Tage nach Beendigung der täglichen Plasmapheresebehandlung. Es wird empfohlen die Gabe von 10 mg Caplacizumab fortzusetzen, bis die Anzeichen der immunologischen Grunderkrankung abgeklungen sind.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen (≥ 1/10) in klinischen Studien zählten

Epistaxis (Nasenbluten)
Kopfschmerzen
Zahnfleischbluten
Urtikaria
Fieber
Ermüdung

Die Blutungsereignisse traten in unterschiedlichen Körpersystemen auf und zwar unabhängig von der Behandlungsdauer. In einigen Fällen waren diese Ereignisse schwerwiegend, waren allerdings in den meisten Fällen selbstbegrenzt und klangen alle wieder ab.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien oder hochdosiertem Heparin besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, weshalb eine Nutzen-Risiko-Abwägung und eine engmaschige klinische Überwachung stattfinden sollte.

Auch eine gleichzeitige Anwendung mit Thrombozytenaggregationshemmern und/oder niedermolekularem Heparin erfordert eine Nutzen- Risiko-Abwägung sowie eine engmaschige klinische Überwachung obwohl in klinischen Prüfungen kein erhöhtes Blutungsrisiko beobachtet wurde.

Kontraindikation

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Caplacizumab bei Schwangeren vor. Studien an Meerschweinchen zeigten keine Wirkung von Caplacizumab auf die Muttertiere oder Feten. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung während der Schwangerschaft allerdings vermieden werden.