Captopril

Anwendung

Captopril ist indiziert für die Behandlung folgender Erkrankungen:

• Hypertonie
• chronische Herzinsuffizienz mit Reduktion der systolischen ventrikulären Funktion, in Kombination mit Diuretika und, wenn erforderlich, mit Digitalis und Betablockern.
• Myokardinfarkt zur Kurzzeitbehandlung (vier Wochen): Captopril ist innerhalb der ersten 24 Stunden nach einem Infarkt bei jedem klinisch stabilen Patienten indiziert.
• Langzeitprävention einer symptomatischen Herzinsuffizienz bei klinisch stabilen Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤40%)
• Diabetische Nephropathie bei Typ-I-Diabetikern mit Makroproteinurie

Wirkmechanismus

Captopril gehört zur Wirkstoffgruppe der ACE-Hemmer. ACE steht für Angiotensin-konvertierendes-Enzym. Ohne dieses Funktionseiweiß wird die Umwandlung von Angiotensin I in den stark gefäßverengenden Botenstoff Angiotensin II deutlich vermindert. Durch die ACE-Hemmung werden die Gefäße weit gestellt und der Blutdruck kann sinken. Gleichzeitig hemmt der Wirkstoff den Abbau des Botenstoffes Bradykinin. Das hat zur Folge, dass die Blutgefäße länger entspannt bleiben. Zudem fördert Captopril die Ausscheidung von Salz und Wasser. Alle drei Effekte tragen dazu bei, dass der Herzmuskel deutlich entlastet wird.

Im Gegensatz zu vielen anderen ACE-Hemmern zeichnet sich Captopril durch eine sehr schnelle Wirksamkeit aus. Der Grund: Captopril ist kein Prodrug, sondern entfaltet seine Wirkung im Körper unmittelbar.

Dosierung

Die Dosierung von Captopril richtet sich nach dem individuellen Ansprechen des Patienten auf die Therapie und der jeweiligen Indikation.

• Zur Behandlung einer Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 25 bis 50 mg Captopril täglich, verteilt auf zwei Einnahmen.
• Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz wird eine Anfangsdosis von 6,25 bis 12,5 mg zwei bis dreimal täglich empfohlen.
• Nach einem Myokardinfarkt sollte mit einer Testdosis von 6,25 mg Captopril gestartet werden, zwei Stunden später eine Dosis von 12,5 mg und 12 Stunden später eine Dosis von 25 mg. Ab dem nächsten Tag sollte Captopril dann in einer Dosis von 100 mg/Tag, aufgeteilt auf zwei Einnahmen für vier Wochen, gegeben werden. 
• Bei Patienten mit Nephropathie aufgrund von Typ-I-Diabetes beträgt die empfohlene tägliche Dosis Captopril 75 bis 100 mg Captopril aufgeteilt auf mehrere Gaben.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 75 %.
• Maximale Plasmakonzentrationen werden nach ca. 60 bis 90 Minuten erreicht.
• Nahrung im Gastrointestinaltrakt vermindert die Resorption um 30 bis 40 %.

Verteilung

• Etwa 25 bis 30 % des im Blutkreislauf vorhandenen Captoprils sind an Plasmaproteine gebunden.
• Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Captopril die Blut-Hirn-Schranke nicht in relevantem Ausmaß passiert.

Metabolismus

• Captopril benötigt keinen Metabolismus, um wirksam zu sein.
• Ein Teil der Substanz wird zu inaktiven Disulfid-Metaboliten umgewandelt, darunter Captoprildisulfid und Captoprilcysteindisulfid.

Elimination

• Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Captopril im Blut beträgt etwa zwei Stunden.
• Mehr als 95 % der resorbierten Dosis werden innerhalb von 24 Stunden renal ausgeschieden.
• Etwa 40 bis 50 % werden unverändert im Urin ausgeschieden, der übrige Anteil als inaktive Disulfid-Metaboliten.
• Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Akkumulation kommen. Daher können eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls erforderlich sein.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen bzw. sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Captopril auftreten können, zählen:

• Schlafstörungen
• Geschmacksstörungen
• Schwindel
• Trockener, irritierender Husten und Dyspnoe
• Übelkeit, Erbrechen und Magenverstimmung
• Bauchschmerzen, Diarrhoe und Obstipation
• Pruritus mit und ohne Ausschlag und Alopezie

Weitere Nebenwirkungen, die potenziell unter Captopril auftreten können, umfassen:

• Insulin-Autoimmun-Syndrom (IAS)
• Neutropenie und Agranulozytose
• Anorexie
• Hyperkaliämie und Hypoglykämie
• Verwirrung, Depression
• Zerebrovaskuläre Ereignisse, einschließlich Schlaganfall und Synkope
• Tachykardie, Angina pectoris und kardiogener Schock
• Stomatitis, Ulzerationen mit Aphthen und intestinales Angioödem
• Leberfunktionsstörung und Cholestase
• Myalgie und Arthralgie
• Nierenfunktionsstörungen und nephrotisches Syndrom
• Impotenz und Gynäkomastie
• Fieber
• Kopfschmerzen und Parästhesien 

Wechselwirkungen

Bei der Anwendung von Captopril sind Wechselwirkungen mit folgenden Verbindungen möglich:

• Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen wie bspw. Sacubitril/Valsartan, Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Vildagliptin
• Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kalium-Ergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel, Ciclosporin oder Heparin können in Kombination mit Captopril eine Hyperkaliämie verursachen. 
• Eine vorausgegangene Behandlung mit hochdosierten Diuretika kann zu Beginn der Captopril-Therapie zu einem Volumenmangel und dem Risiko einer  Hypotonie führen 
• ACE-Hemmer vermindern den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust.
• Bei Behandlung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren ist Vorsicht geboten.
• Eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren kann im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einem höheren Risiko für unerwünschte Ereignisse wie Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) verbunden sein.
• Alpha-Blocker können bei geichzeitiger Anwendung die blutdrucksenkende Wirkung von Captopril verstärken und das Risiko einer orthostatischen Hypotonie erhöhen.
• Captopril kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Lithium zu einer reversiblen Erhöhung der Lithium-Serum-Konzentration und Toxizität führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika kann das Risiko einer Lithium-Toxizität erhöhen und das bereits erhöhte Risiko einer Lithium-Toxizität mit ACE-Hemmern verstärken.
• Die blutdrucksenkende Wirkung von bestimmten trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika kann durch ACE-Hemmer verstärkt werden.
• Allopurinol, Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva können in Kombination mit Captopril das Risiko einer Leukopenie erhöhen.
• Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel und  ACE-Hemmer wirken additiv auf erhöhte Serum-Kaliumspiegel, während die Nierenfunktion vermindert werden kann. In  seltenen Fällen ist ein akutes Nierenversagen möglich, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion (v.a. bei  älteren oder dehydrierten Patienten).
• Eine Langzeitanwendung von NSAIDs kann den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern vermindern.
• Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern reduzieren.
• ACE-Hemmer können zu einer Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika führen. 
• Captopril kann einen falsch positiven Urintest auf Aceton bewirken.

Kontraindikationen

Captopril darf nicht angewendet werden bei oder während:

• Überempfindlichkeit gegen Captopril oder einen anderen ACE-Hemmer
• Angioödeme in der Anamnese, assoziiert mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie
• Vererbte oder idiopathische Angioödeme
• Zweitem und drittem Schwangerschaftstrimester
• Anwendung von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m²)
• Sacubitril/Valsartan-Therapie: Captopril darf  frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Valsartan angewendet werden

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen; Im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist die Anwendung kontraindiziert.

Stillzeit

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von Captopril in der Muttermilch erreicht werden. Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Captopril während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Bei älteren Säuglingen kann die Anwendung von Captopril bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

Verkehrstüchtigkeit

Wie bei anderen Antihypertensiva kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein, z. B. bei Beginn der Behandlung oder Änderung der Dosis, und auch in Verbindung mit Alkohol, jedoch basieren diese Effekte auf der individuellen Empfindlichkeit.

Anwendungshinweise

• Duale RAAS-Blockade: Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren erhöht das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsverschlechterung bis hin zum akuten Nierenversagen. Eine duale RAAS-Blockade wird daher nicht empfohlen.
• Diabetische Nephropathie: ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• Hypotonie: Eine symptomatische Hypotonie tritt vor allem bei Flüssigkeits- oder Salzmangel auf, etwa unter starker Diuretikatherapie, salzarmer Ernährung, Diarrhö, Erbrechen oder Hämodialyse. Vor Therapiebeginn soll ein entsprechender Mangel ausgeglichen und eine niedrige Anfangsdosis erwogen werden.
• Herzinsuffizienz: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht ein erhöhtes Hypotonierisiko. Bei Therapiebeginn sowie bei Dosissteigerungen von Captopril oder Diuretika ist besondere Vorsicht erforderlich.
• Ischämische Herz- oder zerebrovaskuläre Erkrankung: Eine übermäßige Blutdrucksenkung kann das Risiko für Myokardinfarkt oder Schlaganfall erhöhen. Bei Hypotonie soll der Patient in Rückenlage gebracht werden. Gegebenenfalls ist eine intravenöse Volumengabe angezeigt.
• Renovaskuläre Hypertonie: Bei beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose bei funktioneller Einzelniere besteht unter ACE-Hemmern ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz. Die Behandlung soll mit niedriger Dosis, vorsichtiger Titration und Kontrolle der Nierenfunktion erfolgen.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Kreatinin-Clearance ≤40 ml/min ist die Anfangsdosis an die Nierenfunktion anzupassen. Kalium und Kreatinin sollen regelmäßig kontrolliert werden.
• Angioödem: ACE-Hemmer-induzierte Angioödeme können jederzeit während der Behandlung auftreten, typischerweise früh, selten aber auch nach Monaten oder Jahren. Bei Auftreten eines Angioödems muss Captopril sofort abgesetzt werden. Eine Beteiligung von Zunge, Glottis oder Kehlkopf kann lebensbedrohlich sein. Eine Notfalltherapie und Sicherung der Atemwege können erforderlich sein. Epinephrin/Adrenalin ist bei ACE-Hemmer-induzierten Angioödemen möglicherweise unwirksam.
• Risikofaktoren für Angioödeme: Bei Patienten mit dunkler Hautfarbe sowie bei Patienten mit früherem, nicht ACE-Hemmer-bedingtem Angioödem ist das Risiko erhöht. Auch intestinale Angioödeme mit Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen können auftreten.
• Angioödem-relevante Kombinationen: Die gleichzeitige Anwendung mit Sacubitril/Valsartan ist kontraindiziert. Auch Racecadotril, mTOR-Inhibitoren und Vildagliptin können das Angioödemrisiko erhöhen.
• Insulin-Autoimmun-Syndrom: Unter Captopril wurden Fälle eines Insulin-Autoimmun-Syndroms einschließlich schwerer Hypoglykämien berichtet. Bei Verdacht ist Captopril abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• Husten: ACE-Hemmer können einen hartnäckigen, nicht produktiven Husten verursachen, der nach Absetzen der Behandlung zurückgeht.
• Leberreaktionen: Selten wurde unter ACE-Hemmern ein Syndrom mit cholestatischem Ikterus und möglichem Fortschreiten bis zur hepatischen Nekrose beobachtet. Bei Ikterus oder deutlicher Erhöhung der Leberenzyme ist Captopril abzusetzen.
• Hyperkaliämie: Captopril kann den Serumkaliumspiegel erhöhen, insbesondere bei Nierenfunktionsstörung, Diabetes mellitus oder gleichzeitiger Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, Trimethoprim/Cotrimoxazol, Heparin, Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern.
• Lithium: Die Kombination mit Lithium wird nicht empfohlen, da die Lithiumtoxizität verstärkt werden kann.
• Klappenstenosen und Ausflussbehinderung: Bei Aorten- oder Mitralklappenstenose sowie obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie ist Vorsicht erforderlich. Bei kardiogenem Schock oder hämodynamisch relevanter Obstruktion soll Captopril nicht angewendet werden.
• Blutbildveränderungen: Unter ACE-Hemmern wurden Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Besondere Vorsicht gilt bei Kollagenosen, Immunsuppression, Behandlung mit Allopurinol oder Procainamid sowie eingeschränkter Nierenfunktion.
• Infektionszeichen: Patienten sollen über Fieber, Halsschmerzen oder andere Infektionszeichen berichten. Bei Verdacht auf Neutropenie ist ein Differentialblutbild zu veranlassen und Captopril gegebenenfalls abzusetzen.
• Proteinurie: Proteinurie kann vor allem bei vorbestehender Nierenerkrankung oder hohen ACE-Hemmer-Dosen auftreten. Bei Patienten mit Nierenerkrankung soll der Proteingehalt im Urin vor und während der Behandlung kontrolliert werden.
• Operationen und Anästhesie: Bei größeren Operationen oder unter blutdrucksenkenden Anästhetika kann Captopril eine Hypotonie begünstigen, die durch Volumenexpansion behandelt werden kann.
• Schwangerschaft: Eine Behandlung mit ACE-Hemmern soll während der Schwangerschaft nicht begonnen werden. Bei Schwangerschaftswunsch ist auf eine geeignete Alternative umzustellen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist Captopril unverzüglich abzusetzen.
• Diabetiker: Bei Patienten unter Insulin oder oralen Antidiabetika sollen die Blutzuckerwerte besonders im ersten Behandlungsmonat engmaschig kontrolliert werden.
• Hypokaliämie: Die Kombination mit einem Thiazid-Diuretikum schließt eine Hypokaliämie nicht aus. Kaliumwerte sollen regelmäßig überwacht werden.
• Ethnische Unterschiede: Wie andere ACE-Hemmer kann Captopril bei Menschen mit dunkler Hautfarbe eine geringere blutdrucksenkende Wirkung zeigen, vermutlich aufgrund eines häufiger vorliegenden Niedrig-Renin-Status.

Alternativen

Weitere ACE-Hemmer sind:

• Benazapril
• Cilazapril
• Enalapril
• Fosinopril
• Imidapril
• Lisinopril
• Moexipril
• Perindopril
• Quinapril
• Ramipril
• Trandolapril

Wenn Nebenwirkungen wie der beschriebene Reizhusten unter ACE-Hemmern auftreten, stehen als Alternative AT1-Rezeptor-Antagonisten, die sogenannten Sartane, zur Verfügung.

Liegt eine Niereninsuffizienz des Patienten vor und es soll trotz allem ein ACE-Hemmer verwendet werden, kann unter Umständen Fosinopril eingesetzt werden, da dieser Wirkstoff bei Niereninsuffizienz kompensatorisch über die Leber ausgeschieden wird.