Cefepim

Anwendung

Cefepim ist ein Cephalosporin-Antibiotikum der vierten Generation. Es wirkt gegen gramnegative Bakterien wie Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis und Pseudomonas aeruginosa sowie gegen grampositive Bakterien wie Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Isolate), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes und Viridans-Streptokokken.

Cefepim wird vor allem zur Behandlung schwerer nosokomialer Pneumonie und Infektionen, die durch multiresistente Mikroorganismen wie Pseudomonas aeruginosa verursacht werden, eingesetzt. Außerdem ist der Wirkstoff für die empirische Behandlung von febriler Neutropenie indiziert.

Anwendungsart

Cefepim wird ausschließlich intravenös verabreicht, entweder als langsame Injektion über 3–5 Minuten oder gemischt mit bspw. 0,9% Natriumchlorid-Lösung als Kurzinfusion über etwa 30 Minuten. Die rekonstituierte Lösung sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Die gleichzeitige Gabe mit anderen Antibiotika ist möglich, diese dürfen jedoch nicht über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.

Wirkmechanismus

Cefepim ist ein bakterizides Cephalosporin mit einer ähnlichen Wirkweise wie andere Beta-Laktam-Antibiotika. Cefepim zerstört bakterielle Zellwände, indem es Transpeptidasen, die als Penicillin-bindende Proteine (PBPs) bekannt sind, bindet und hemmt. Diese Enzyme sind an den Endstadien der Synthese der Peptidoglykanschicht beteiligt. Ihre Hemmung führt zur Lyse und zum Tod anfälliger Mikroorganismen.

Cefepim besitzt ein breites Wirkspektrum gegenüber grampositiven als auch gramnegativen Bakterien. Die Aktivität von Cefepim gegen Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus beruht auf seiner hohen Stabilität gegenüber Beta-Laktamasen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 2 g Cefepim erreichte die mittlere Cefepim-Konzentration im Plasma bei gesunden männlichen Erwachsenen nach 30 Minuten ihre maximale Konzentration von 163,1 μg/ml.

Verteilung

• Die mittlere Cefepim-Konzentration sank im Anschluss kontinuierlich, bis sie 12 Stunden nach i.v. Infusion bei 1,1 μg/ml lag.
• Liquorgängigkeit: Untersuchungen bei Kindern mit ZNS-Infektionen zeigten, dass Cefepim 30 Minuten nach Gabe von 50 mg Cefepim/kg Körpergewicht als i. v. Infusion über 5 – 20 Minuten ca. 10–20% der Plasmakonzentration im Liquor erreicht.

Metabolismus

• Cefepim wird nur zu einem geringen Anteil (≤15%) metabolisiert.
• Hauptmetabolit: N-Methylpyrrolidin (NMP), das weiter zu N-Methylpyrrolidin-N-Oxid (NMP-NO) oxidiert wird.

Elimination

• Primärer Eliminationsweg: Renale Ausscheidung über die glomeruläre Filtration
• Unveränderte renale Ausscheidung: ca. 85% der Dosis
• Halbwertszeit (t_½): ca. 2 Stunden, unabhängig von der Dosis im Bereich von 250 mg bis 2 g.
• Gesamte Ausscheidungsrate: ca. 120 ml/min, davon renale Clearance 110 ml/min.
• Akkumulation: Keine Akkumulation nach wiederholter Gabe von 2 g alle 8 Stunden über 9 Tage.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion weisen eine verlängerte Halbwertszeit auf.
• Eliminationshalbwertszeit (t_½): 13 Stunden bei Hämodialyse und 19 Stunden bei kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD)
• Dosisanpassung erforderlich je nach Kreatinin-Clearance.

Leberfunktionsstörung

• Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ändert sich die Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis von 1 g nicht.
• Keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

• Ältere Patienten haben eine höhere AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) und eine niedrigere renale Clearance.
• Eine Dosisanpassung wird empfohlen, wenn eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt.

Pharmakokinetik bei Kindern (2 Monate bis 11 Jahre)

• Nach Gabe von 50 mg/kg i.v. alle 8 oder 12 Stunden über 48 Stunden zeigten sich stabile Plasmaspiegel.
• Halbwertszeit bei Kindern: 1,7 Stunden.
• 60,4% der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.
• Renale Clearance: ca. 2 ml/min/kg.

Dosierung

Die Dosierung von Cefepim richtet sich nach Schwere der Infektion, Empfindlichkeit der Erreger, Nierenfunktion und Allgemeinzustand des Patienten.

Erwachsene und Jugendliche (≥40 kg, ca. ≥12 Jahre)

• Schwere Infektionen (z. B. Sepsis, Pneumonie, komplizierte Harnwegsinfektionen, Infektionen der Gallenwege): 2 g i.v. alle 12 Stunden
• Sehr schwere Infektionen (z. B. Peritonitis, febrile Neutropenie): 2 g i.v. alle 8 Stunden
• Behandlungsdauer: Üblicherweise 7–10 Tage, maximal 14 Tage. Bei febriler Neutropenie üblicherweise 7 Tage oder bis zum Rückgang der Neutropenie.
• Maximaldosis: 2 g Cefepim alle 8 Stunden

Kinder (≥2 Monate bis ≤40 kg, ca. ≤12 Jahre)

• Schwere Infektionen (z. B. Pneumonie, komplizierte Harnwegsinfektionen): 50 mg/kg i.v. alle 12 Stunden für 10 Tage, bei schweren Verläufen 50 mg/kg i.v. alle 8 Stunden für 10 Tage
• Sehr schwere Infektionen (z. B. Sepsis, bakterielle Meningitis, febrile Neutropenie): 50 mg/kg i.v. alle 8 Stunden für 7–10 Tage

Kleinkinder (1–2 Monate)

• Schwere Infektionen: 30 mg/kg i.v. alle 12 Stunden, bei schweren Verläufen 30 mg/kg i.v. alle 8 Stunden für 10 Tage
• Sehr schwere Infektionen: 30 mg/kg i.v. alle 8 Stunden für 7–10 Tage

Dosisanpassung

• Bei älteren Patienten, eingeschränkter Nierenfunktion, Dialysepatienten sowie Kindern (<2 Monate oder <40 kg KG (ca. 12 Jahre)) ist eine Dosisanpassung erforderlich.
• Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.
• Eingeschränkte Leberfunktion: keine Dosisanpassung erforderlich

Überdosierung

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Überdosierung auftreten, wenn die Dosis nicht angepasst wird. In schweren Fällen, insbesondere bei Niereninsuffizienz, kann Cefepim durch Hämodialyse entfernt werden. Peritonealdialyse ist hierfür nicht geeignet.

Nebenwirkungen

Eine sehr häufige Nebenwirkung (≥1/10) von Cefepim ist ein positiver Coombs-Test. Häufig (≥1/100 bis <1/10) kann es unter der Anwendung von Cefepim zu folgenden Nebenwirkungen kommen:

• Verlängerung der Prothrombin-Zeit und der partiellen Thromboplastin-Zeit
• Anämie, Eosinophilie
• Gefäßwandentzündung an der Infusionsstelle
• Diarrhö
• Erhöhte Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und Bilirubin im Blut
• Ausschlag Reizungen, Schmerzen und Entzündungen an der Einstichstelle
• Erhöhte alkalische Phosphatase

Im Jahr 2018 wurde in einem Rote-Hand-Brief über das Risiko schwerwiegender neurologischer Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unter Cefepim gewarnt.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Cefepim zu beachten:

• Eine gleichzeitige Behandlung mit bakteriostatischen Antibiotika kann möglicherweise die Wirkung von Beta-Laktam-Antibiotika, einschließlich Cefepim, abschwächen.

Kontraindikationen

Cefepim ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Wirkstoffs, andere Cephalosporin-Antibiotika, Penicilline oder andere Betalaktam-Antibiotika (Monobactame und Carbapeneme).

Schwangerschaft

Da Cefepim plazentagängig ist und keine ausreichenden Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft vorliegen, sollte es vor allem im ersten Trimenon nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.

Stillzeit

Cefepim geht in die Muttermilch über. Eine Anwendung in der Stillzeit sollte daher nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da es die Darmflora des Säuglings beeinflussen und eine Sensibilisierung auslösen kann.

Verkehrstüchtigkeit

Cefepim kann Nebenwirkungen wie Benommenheit, Verwirrtheit oder Halluzinationen verursachen. Bei solchen Symptomen sollte auf das Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Cefepim sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Wie bei anderen Beta-Laktam-Antibiotika wurden schwere, teils lebensbedrohliche allergische Reaktionen beobachtet.
• Vor Therapiebeginn sollte die Anamnese auf Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Beta-Laktam-Antibiotika überprüft werden.
• Vorsicht bei Patienten mit Asthma oder allergischer Diathese.
• Bei Anzeichen einer allergischen Reaktion muss die Therapie sofort beendet werden.
• Schwere Reaktionen erfordern eine Notfallbehandlung mit Epinephrin und weiteren unterstützenden Maßnahmen.

Eingeschränktes Wirkspektrum

• Cefepim ist nur gegen bestimmte Erreger wirksam.
• Es sollte nur angewendet werden, wenn der Erreger bekannt empfindlich ist oder eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass Cefepim wirksam ist.

Nierenfunktionsstörung

• Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) muss die Dosis angepasst werden, um eine Überdosierung zu vermeiden.
• Patienten mit Niereninsuffizienz haben ein erhöhtes Risiko für hohe und langanhaltende Serumkonzentrationen, die zu Neurotoxizität führen können.

Neurotoxizität

• Nach Markteinführung wurden schwere Nebenwirkungen berichtet, darunter: Reversible Enzephalopathie (Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor, Koma), Myoklonus und Krampfanfälle (einschließlich nicht-konvulsivem Status epilepticus) sowie akutes Nierenversagen
• Die Symptome treten häufig bei Überdosierung oder eingeschränkter Nierenfunktion auf.
• In den meisten Fällen bildeten sich die Symptome nach Absetzen von Cefepim oder Hämodialyse zurück, in Einzelfällen verliefen sie jedoch tödlich.

Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe (CDAD)

• Cefepim kann C. difficile-assoziierte Diarrhoe verursachen, die von leichter Diarrhoe bis hin zur lebensbedrohlichen Colitis reichen kann.
• Bei anhaltender oder schwerer Diarrhoe sollte eine CDAD in Betracht gezogen und die Antibiotikatherapie ggf. abgesetzt werden.

Superinfektionen

• Wie bei anderen Breitbandantibiotika kann Cefepim zur Überwucherung nicht empfindlicher Keime führen.
• Falls eine Superinfektion auftritt, sind geeignete Maßnahmen erforderlich.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Anwendung nur, wenn zwingend erforderlich.
• Stillzeit: Nur mit Vorsicht anwenden, da Cefepim in die Muttermilch übergeht.

Überwachung der Nierenfunktion

• Bei gleichzeitiger Gabe von potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, hochdosierte Diuretika) muss die Nierenfunktion engmaschig kontrolliert werden.

Ältere Patienten

• Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cefepim bei älteren Patienten entspricht der bei jüngeren Patienten, sofern die Nierenfunktion intakt ist.
• In klinischen Studien wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten eine mäßig verlängerte Eliminationshalbwertszeit und eine geringere renale Clearance beobachtet.
• Da Cefepim vorwiegend renal eliminiert wird, kann sich bei eingeschränkter Nierenfunktion das Risiko toxischer Reaktionen erhöhen.
• Eine Dosisanpassung wird empfohlen, wenn eine Nierenfunktionsstörung vorliegt.
• Schwere Nebenwirkungen bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz: Reversible Enzephalopathie (Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor, Koma), Myoklonus und Krampfanfälle (einschließlich nicht-konvulsivem Status epilepticus), akutes Nierenversagen

Wechselwirkungen bei serologischen Untersuchungen

• Coombs-Test: Bei Patienten, die Cefepim erhielten, wurde ein positiver Coombs-Test beobachtet, jedoch ohne Anzeichen einer Hämolyse.
• Harnzuckerbestimmungen: Cephalosporine können bei kupferhaltigen Tests (Benedict-Reagenz, Fehling-Lösung, Clinitest-Tabletten) falsch positive Ergebnisse verursachen. Glucose-Tests auf Basis enzymatischer Glucose-Oxidase-Reaktionen sind nicht betroffen und daher zu bevorzugen.

Alternativen

Neben Cefepim zählt auch Cefpirom zu den Cephalosporinen der 4. Generation. Im Vergleich zu Cephalosporinen der dritten Generation besitzt Cefepim eine erweiterte Gram-negative Abdeckung.