Ceftolozan

Anwendung

Ceftolozan wird angewendet bei:

• Komplizierten intraabdominellen Infektionen (bei anaeroben Erregern in Kombination mit Mitronidazol)
• Komplizierte Harnwegsinfektionen, akute Pyelonephritis
• Nosokomiale Pneumonie (Hospital-acquired pneumonia [HAP], Ventilator-associated pneumonia [VAP])

Anwendungsart

Ceftolozan wird intravenös als Infusionslösung verabreicht. Hierzu muss das Pulver zunächst rekonstituiert werden und anschließend durch eine Infusionslösung (0,9% NaCl oder 5% Glucose) weiter verdünnt werden.

Wirkmechanismus

Ceftolozan ist ein bakterizides Cephalosporin, das zur Gruppe der β-Laktam-Antibiotika gehört. Es hemmt die bakterielle Zellwandsynthese, indem es sich an penicillinbindende Proteine (PBPs), insbesondere PBP3, bindet.

Dies führt zur Unterbrechung der Peptidoglykan-Querbindungen in der bakteriellen Zellwand, was eine Destabilisierung der Zellwandstruktur und letztlich den Zelltod zur Folge hat. Die Hemmung löst intrazelluläre Stressantworten aus, darunter die Aktivierung autolytischer Enzyme, welche die Zelllyse weiter verstärken.

Da Ceftolozan allein durch bakterielle β-Laktamasen inaktiviert werden kann, wird es mit dem β-Laktamase-Inhibitor Tazobactam kombiniert. Tazobactam blockiert serinbasierte β-Laktamasen und schützt Ceftolozan so vor enzymatischer Spaltung, wodurch die Wirksamkeit des Antibiotikums erhalten bleibt.

Pharmakokinetik

Resorption    

• Ausschließlich intravenöse Anwendung, daher keine enterale Resorption
• Kein Einfluss durch Nahrungsaufnahme

Verteilung

• Geringe Plasmaproteinbindung (16 -21%)
• Verteilungsvolumen: ca. 13,5 Liter
• Gute Gewebegängigkeit, auch in pumonalem Epithelflüssigkeitsfilm

Elimination

• Renale Elimination durch glomeruläre Filtration
• 95% Ceftolozan unverändert im Urin messbar
• Halbwertszeit: ca. 3 Stunden
• CAVE: Dialysepatienten (Dosisanpassung nötig)

Dosierung

Dosierung bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min):

• Komplizierte intraabdominelle Infektion (ggf. + Metronidazol): 1 g Ceftolozan/0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden über 1 Stunde (Infusion): 4–14 Tage
• Komplizierte Harnwegsinfektion / akute Pyelonephritis: 1 g/0,5 g alle 8 Stunden über 1 Stunde (Infusion); 7 Tage
• Im Krankenhaus erworbene Pneumonie (HAP/VAP): 2 g/1 g alle 8 Stunden über 1 Stunde (Infusion); 8–14 Tage

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion (Erwachsene):

• Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min: 500 mg Ceftolozan/250 mg Tazobactam alle 8 Stunden; bei HAP/VAP: 1 g/0,5 g alle 8 Stunden
• Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min: 250 mg/125 mg alle 8 Stunden; bei HAP/VAP: 500 mg/250 mg alle 8 Stunden

Hämodialysepflichtige Patienten:

• Initialdosis: 500 mg/250 mg
• Erhaltungsdosis: 100 mg/50 mg alle 8 Stunden, möglichst direkt nach der Dialyse
• Bei HAP/VAP: Initial 1,5 g/0,75 g, danach 300 mg/150 mg alle 8 Stunden

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (ab Geburt bis < 18 Jahre) mit eGFR > 50 ml/min/1,73 m²:

• Komplizierte intraabdominelle Infektion (ggf. + Metronidazol): 20 mg/kg Ceftolozan /10 mg/kg Tazobactam alle 8 Stunden über 1 Stunde; 5–14 Tage (max. 1 g/0,5 g pro Dosis)
• Komplizierte Harnwegsinfektion / akute Pyelonephritis: gleiche Dosierung wie oben; 7–14 Tage
• Nur bei Gestationsalter > 32 Wochen und mindestens 7 Tagen postnatal

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%) bei der Anwendung von Ceftolozan sind:

• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Obstipation
• Diarrhö
• Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT)
• Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)
• Positiver direkter Coombs-Test

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Ceftolozan zu beachten, an sich gilt Ceftolozan als interaktionsarm:

• Kaum CYP-Interaktionen: Ceftolozan, Tazobactam und dessen Hauptmetabolit hemmen oder induzieren keine relevanten Cytochrom-P450-Enzyme.
• Keine relevanten Transporter-Interaktionen: In therapeutischer Konzentration sind keine hemmenden Effekte auf Transportproteine zu erwarten.
• Tazobactam hemmt OAT1 und OAT3: Substanzen, die diese Transporter beeinflussen (z. B. Probenecid), können die Plasmaspiegel von Tazobactam erhöhen
• Furosemid: Keine klinisch relevante Wechselwirkung beobachtet, obwohl Furosemid ebenfalls über OAT1/OAT3 transportiert wird.

Kontraindikationen

Ceftolozan darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile
• Überempfindlichkeit gegen andere Cephalosporin-Antibiotika
• Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Penicilline oder Carbapeneme)

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Ceftolozan während der Schwangerschaft vor. Eine Empfehlung kann daher nicht ausgesprochen werden.

Stillzeit

Es ist ebenfalls nicht bekannt, ob der Wirkstoff in die Muttermilch übergeht. Eine Anwendung oder die Entscheidung über eine Stillpause sind nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen.

Verkehrstüchtigkeit

Es kann zu gelegentlichem Schwindel während der Anwendung von Ceftolozan kommen, daher sollte die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen individuell beurteilt werden.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Ceftolozan (Ceftolozan/Tazobactam) zu beachten:

• Allergische Reaktionen: schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) sind möglich; bei bekannter Allergie gegen Cephalosporine, Penicilline oder andere Beta-Laktame ist Vorsicht geboten.
• Kreuzallergien: Patienten mit bekannten Reaktionen auf andere Beta-Laktam-Antibiotika können auch auf Ceftolozan/Tazobactam reagieren.
• Nierenfunktion: eine Verschlechterung der Nierenfunktion kann unter der Therapie auftreten.
• Begrenzte Datenlage: für bestimmte Patientengruppen (z. B. immunsupprimierte, schwer neutropenische oder dialysepflichtige Patienten) liegen keine ausreichenden Studiendaten vor.
• Clostridioides-difficile-Diarrhö: antibiotikabedingte Durchfälle bis hin zur pseudomembranösen Kolitis sind möglich und müssen differentialdiagnostisch berücksichtigt werden.
• Superinfektionen: durch die Anwendung können nicht-empfindliche Erreger selektiert werden, was zu Superinfektionen führen kann.
• Coombs-Test: unter der Therapie kann es zu einer Serokonversion des direkten Coombs-Tests kommen; bislang wurden keine klinisch relevanten Hämolysen beobachtet.

Alternativen

Antibiotische Alternativen zu Ceftolozan sind beispielsweise:

• Piperacillin/Tazobactam
• Meropenem
• Imipenem/Cilastatin
• Ceftazidim/Avibactam
• Cefepim
• Aztreonam
• Levofloxacin

Alle genannten Alternativen sind breit wirksame Antibiotika mit Aktivität gegen gramnegative Erreger, einige auch gegen multiresistente Stämme. Sie werden vorwiegend intravenös bei schweren Infektionen wie Harnwegs-, intraabdominellen oder nosokomialen Atemwegsinfektionen eingesetzt. Eine antibiotische Therapie sollte immer erregerspezifisch erfolgen.