Cemiplimab

Anwendung

Der PD-1-Inhibitor Cemiplimab besitzt folgende Anwendungsgebiete:

Kutanes Plattenepithelkarzinom (CSCC)

• Monotherapie für erwachsene Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom, wenn keine kurative Therapie möglich.
• Adjuvante Therapie bei erwachsenen Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach Operation und Bestrahlung.

Basalzellkarzinom (BCC)

• Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom nach Progression unter Hedgehog-Inhibitor (HHI) oder HHI Unverträglichkeit.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

• Monotherapie: Erstlinie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem (wenn keine definitive Radiochemotherapie möglich ist) oder metastasiertem Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit PD-L1-Expression ≥ 50 %, ohne EGFR/ALK/ROS1-Mutation.
• Kombination mit platinbasierter Chemotherapie: Erstlinie bei erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem (wenn keine definitive Radiochemotherapie möglich ist) oder metastasiertem NSCLC mit PD-L1-Expression ≥ 1 %, ohne EGFR/ALK/ROS1-Mutation.

Zervixkarzinom

• Monotherapie für erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom nach Krankheitsprogression während oder nach platinbasierter Chemotherapie.

Anwendungsart

Cemiplimab soll als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters (0,2 μm bis 5 μm Porengröße) mit geringer Proteinbindung verabreicht werden.

Wirkmechanismus

Cemiplimab ist ein monoklonaler humaner IgG₄-Antikörper, der an den programmed cell death-1-(PD-1-)-Rezeptor bindet und so dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert. PD-L1 und PD-L2 können auf antigenpräsentierenden Zellen und auch auf Tumorzellen und/oder anderen Zellen in der Tumor-Mikroumgebung exprimiert werden.

Die Bindung zwischen PD-1 und den Liganden PD-L1 und PD-L2 führt zu einer Unterbindung der T-Zell-Funktionen wie z. B.

• Proliferation
• Zytokinausschüttung
• zytotoxische Aktivität

Die Blockade dieser Bindung durch Cemiplimab verstärkt die T-Zell-Antwort, einschließlich der Anti-Tumor-Antwort.

Pharmakokinetik

Cemiplimab weist eine lineare und dosisproportionale Kinetik bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen und 350 mg alle 3 Wochen auf, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs hindeutet. Bei Dosen von 350 mg alle 3 Wochen bzw. 3 mg/kg alle 2 Wochen wurden ähnliche Expositionen gegenüber Cemiplimab beobachtet. Bei 350 mg alle 3 Wochen lag die mittlere Steady-State-Konzentration von Cemiplimab zwischen einer C_max von 171 mg/l und einer C_trough von 59 mg/l. Der Steady-State wird nach etwa 4 Monaten erreicht.

Resorption

• Aufgrund der wird intravenösen Anwendung von Cemiplimab ist der Antikörper vollständig bioverfügbar.

Verteilung

• Cemiplimab wird überwiegend im Gefäßsystem verteilt und weist ein Verteilungsvolumen im Steady State von 5,9 l auf.

Biotransformation

• Man geht davon aus, dass Cemiplimab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

• Bei Dosen von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen wird Cemiplimab linear eliminiert. Die Clearance liegt initial bei 0,25 l/Tag und nimmt moderat auf 0,22 l/Tag ab. Die Abnahme der Clearance wird nicht als klinisch relevant angesehen.
• Die Clearance liegt initial bei 0,25 l/Tag und nimmt moderat auf 0,22 l/Tag ab.

Linearität/Nicht-Linearität

• Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen zeigte sich, dass die Kinetik von Cemiplimab linear und dosisproportional war, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Signalwegs hindeutet.

Besondere Patientengruppen

• Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Herkunft, Krebsform, Albuminspiegel, leichte Leberfunktionsstörung und Nierenfunktionsstörung scheinen keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab zu haben.

Dosierung

Standarddosierung: 350 mg alle 3 Wochen, als i.v.-Infusion über 30 Minuten. 

Behandlungsdauer: Bis Krankheitsprogression oder nicht mehr akzeptabler Toxizität.

Adjuvante Therapie beim CSCC:

• 350 mg alle 3 Wochen für 12 Wochen, danach
• 700 mg alle 6 Wochen oder weiterhin
• 350 mg alle 3 Wochen,
• insgesamt maximal 48 Wochen.

Es sind keine Dosisreduktionen vorgesehen. Nur Therapieunterbrechung oder Abbruch gemäß Schweregrad immunvermittelter Nebenwirkungen. Ausführliche Richtlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen können der Fachinformation entnommen werden.

Besondere Patientengruppen

• Kinder/Jugendliche (<18 Jahre): keine Daten, keine Dosierungsempfehlung
• Ältere ≥ 75 Jahre: Daten begrenzt, aber keine Dosisanpassung notwendig
• Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörung: nicht untersucht bzw. unzureichende Daten

Darreichungsformen

Cemiplimab ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (350 mg/7 ml).

Nebenwirkungen

Unter der Anwendung von Cemiplimab kam es sehr häufig (≥ 1/10) zu:

• Diarrhö
• Pruritus
• Fatigue

Immunvermittelte Nebenwirkungen traten bei ca. 21 % der Patienten auf (nicht 20,1 %).

Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen waren:

• Hypothyreose (~6,8 %)
• Hyperthyreose (~3,0 %)
• Pneumonitis (~2,6 %)
• Hepatitis (~2,4 %)
• Kolitis (~2,0 %)
• immunvermittelte Hautreaktionen (~1,9 %)

Infusionsreaktionen treten bei etwa 7 % der Patienten auf (schwer: 0,2 %).

Weiterhin sind schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) im Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlung beschrieben worden.

Wechselwirkungen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Cemiplimab durchgeführt. Aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Cemiplimab sollte eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Therapiebeginn mit Cemiplimab, außer physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) vermieden werden. Nach Beginn der Therapie mit Cemiplimab können systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva jedoch zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden.

Kontraindikation

Cemiplimab darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis zuverlässig verhüten.

Stillzeit

Da Antikörper (einschließlich IgG₄) bekanntermaßen in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Cemiplimab und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis darf deshalb nicht gestillt werden

Verkehrstüchtigkeit

Cemiplimab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings kann die Behandlung mit Cemiplimab zu Fatigue führen, die Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben kann.

Anwendungshinweise

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Unter der Anwendung von Cemiplimab wurden schwere und tödlich verlaufende immunvermittelte Nebenwirkungen beobachtet, die jedes Organsystem betreffen können. Die meisten dieser immunvermittelten Reaktionen treten bereits während der Behandlung mit Cemiplimab auf, können aber auch nach dem Absetzen auftreten.

Immunvermittelte Nebenwirkungen sollen durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung, mit einer Hormonersatztherapie (falls klinisch indiziert) und mit Kortikosteroiden behandelt werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung muss die Behandlung mit Cemiplimab vorübergehend unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden.

Alternativen

Cemiplimab ist nach Pembrolizumab und Nivolumab der dritte verfügbare PD-1-Antikörper. Seine Indikation unterscheidet sich von denen der beiden anderen durch ein deutlich breiteres Indikationsspektrum im Bereich CSCC und BCC sowie spezielle NSCLC‑Subgruppen.

Für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem kutanem Plattenepithelkarzinom bestand die Therapie bislang in Chemo- und EGFR-Inhibitor-Therapien, die in dieser Situation oft nicht sehr wirksam sind.