Ciclesonid

Anwendung

Ciclesonid wird zur Behandlung von persistierendem Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) angewendet.

Anwendungsart

Ciclesonid ist in Form von Druckgasinhalationslösungen mit 80 und 160 μg auf dem deutschen Markt zugelassen.

Anwendungshilfe

Falls Patienten es als schwierig empfinden, gleichzeitig den Druckgasinhalator zu betätigen und einzuatmen, können sie einen so genannten Spacer als Inhalationshilfe anwenden.

Wirkmechanismus

Ciclesonid ist ein ist ein nicht halogenierter Glucocorticoidester, der in Form zweier Epimere mit unterschiedlicher Rezeptoraffinität und Metabolisierungsrate vorliegt.

In dem Fertigarzneimittel Alvesco® ist lediglich (R)-Ciclesonid enthalten, welches potenter als die (S)-Form ist. Ciclesonid ist ein Prodrug, das erst in der Lunge durch körpereigene Esterasen zu seiner aktivn Form dem C21desmethylpropionyl-ciclesonid aktiviert wird. Es handelt sich bei Ciclesonid dementsprechend hauptsächlich um eine lokal begrenzte Entzündungshemmung in den Lungen. Die aktive Form des Ciclesonids hat eine hohe Affinität zum Glucocorticoidrezeptor (100-mal höher als die inaktive Form). Die Rezeptoraktivität der aktiven Form liegt damit zwischen der von Fluticason und Budesonid.

Ciclesonid greift auf mehreren Ebenen in das Entzündungsgeschehen ein. Seine Wirkungen werden durch die Bindung an den Glucocorticoidrezeptor im Atemwegsepithel und Gefäßendothel ausgelöst. Nach Rezeptorbindung wandert der Glucocorticoid-Rezeptor-Komplex in den Nukleus und bindet an spezifische DNA-Sequenzen (GC response elements) und steigert dadurch die Expression antientzündlicher Proteine. Der Glucocorticoid-Rezeptor-Komplex supprimiert außerdem die Aktivität von Transkriptionsfaktoren, wie AP-1 und NF-κB, die die Produktion wichtiger Entzündungsmediatoren steigern und was somit eine Verringerung der Expression proinflammatorischer Moleküle (z. B. Zytokine, ICAM, VCAM) zur Folge hat.

Zusammengefasst hat Ciclesonid folgende Wirkungen:

• Hemmung der Synthese und Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Zytokine, Histamin und Leukotriene)
• Suppression der Aktivierung von Epithelzellen
• Verringerung der Rekrutierung, Aktivierung und Überlebensdauer von Eosinophilen
• Inhibition der Synthese von Zelladhäsionsfaktoren
• Inhibition der Infiltration des bronchialen Gewebes durch Entzündungszellen

Pharmakokinetik

Resorption

Die orale Bioverfügbarkeit von Ciclesonid sowie seines aktiven Metaboliten ist sehr gering (< 0,5 Prozent für Ciclesonid, < 1 Prozent für den Metaboliten). Die systemische Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten liegt nach Anwendung des Ciclesonid-Druckgasinhalats bei > 50 Prozent. Da die orale Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten unter einem Prozent liegt, hat der verschluckte Anteil des inhalierten Ciclesonid keine Relevanz für die systemische Resorption.

Verteilung

Nach intravenöser Anwendung von Ciclesonid an Probanden erfolgte aufgrund seiner hohen Lipophilie eine rasche und gleichmäßige initiale Verteilung. Das Verteilungsvolumen lag im Durchschnitt bei 2,9 l/kg. Die Gesamt-Clearance von Ciclesonid aus dem Serum ist hoch (im Mittel 2,0 l/h/kg), was auf eine hochgradige hepatische Extraktion hinweist. Die Plasmaproteinbindung von Ciclesonid lag durchschnittlich bei 99 Prozent, die des aktiven Metaboliten betrug 98 – 99 Prozent.

Metabolisierung

Ciclesonid wird vorwiegend in der Lunge durch Esterasen zu seinem biologisch aktiven Metaboliten hydrolysiert. Über CYP3A4-Katalyse wird die Verbindung hauptsächlich zu hydroxylierten inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Außerdem wurden in der Lunge reversible lipophile Fettsäureester-Konjugate des aktiven Metaboliten nachgewiesen.

Ausscheidung

Ciclesonid wird nach oraler und intravenöser Anwendung vorwiegend über die Fäzes (67 Prozent) eliminiert, was darauf hindeutet, dass die Exkretion hauptsächlich auf biliärem Weg erfolgt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 160 Mikrogramm einmal täglich (vorzugsweise abends) und ist für die Asthmakontrolle bei der Mehrzahl der Patienten ausreichend. Nach Erreichen der Kontrolle des Asthmas sollte die Dosis individuell angepasst werden und auf die niedrigste mögliche Dosis eingestellt werden, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Bei Patienten mit schwerem Asthma und während des Reduzierens oder Absetzens von oralen Glukokortikosteroiden kann eine höhere Dosis von bis zu 640 μg/Tag angewendet werden.

Eine Verbesserung der Symptome tritt in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach Behandlungsbeginn ein.

Nebenwirkungen

In klinischen Studien, in denen Dosen von 40 bis 1280 Mikrogramm Ciclesonid pro Tag angewendet wurden, kam es bei etwa 5 Prozent der Patienten zu Nebenwirkungen. In der Mehrzahl der Fälle waren diese nur leicht ausgeprägt und erforderten keine Beendigung der Therapie.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) kam es zu:

• Nausea, Erbrechen, unangenehmer Geschmack
• Reaktionen im Mund- und Rachenbereich
• Trockenheit im Mund- und Rachenbereich
• Pilzinfektionen im Mund
• Kopfschmerzen
• Dysphonie
• Husten nach Inhalation
• paradoxer Bronchospasmus
• Ekzem und Hautausschlag

Wechselwirkungen

Die Metabolisierung von Ciclesonid zu seinem aktiven Metaboliten läuft (in vitro Daten zufolge) hauptsächlich durch CYP3A4 ab.
Eine gleichzeitige Anwendung potenter CYP3A4-Inhibitoren wie z. B.

• Ketoconazol,
• Itraconazol
• Ritonavir
• Nelfinavir

sollte deshalb vermieden werden, sofern nicht der Nutzen gegenüber dem erhöhten Risiko systemischer Kortikosteroid-Nebenwirkungen überwiegt.

Kontraindikation

Das Arzneimittel darf bei einer Überempfindlichkeit gegenüber Ciclesonid nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten, kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Tierversuche zeigten allerdings, dass Glukokortikoide Missbildungen hervorrufen können. Es ist aber unwahrscheinlich, dass dies bei Einhaltung der empfohlenen Inhalationsdosen für den Menschen relevant ist.

Wie bei anderen Glukokortikoiden sollte Ciclesonid während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Es sollte die niedrigste wirksame Ciclesonid-Dosis angewendet werden, die eine adäquate Asthma-Kontrolle sicherstellt.

Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Glukokortikosteroiden behandelt wurden, sind sorgfältig auf Nebenniereninsuffizienz hin zu überwachen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob inhalatives Ciclesonid in die menschliche Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Ciclesonid bei stillenden Frauen sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jegliches mögliche Risiko für das Kind übersteigt.

Verkehrstüchtigkeit

Ciclesonid zur Inhalation hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie alle inhalativen Glukokortikosteroide sollte auch Ciclesonid bei Patienten mit folgenden Erkrankungen mit Vorsicht und nur dann angewendet werden, wenn diese Patienten in adäquater Weise behandelt werden:

• aktiver oder ruhender Lungentuberkulose
• Mykosen
• Virusinfektionen
• bakteriellen Infektionen

Ciclesonid dient nicht der Linderung akuter Asthmasymptomen. Hierfür werden inhalative kurz wirksame Bronchodilatatoren benötigt.

Doping

Die Anwendung von inhalativem Ciclesonid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Alternativen

Gegenüber anderen Glucocorticoiden weist Ciclesonid günstige pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften auf. Vorteile sind die Umwandlung in den aktiven Metaboliten am Wirkort (on-site Aktivierung), die gute Lungendeposition sowie die ausgeprägte Lipophilie des Metaboliten (erhöhte pulmonale Verweildauer, geringere Dosis) und die hohe Proteinbindung (nur der freie Anteil verteilt sich ins Gewebe und übt einen Effekt aus).

Weitere inhalativ angewendete Glucocorticoide sind:

• Mometason-fuorat
• Beclometason-dipropionat
• Budesonid
• Fluticason-propionat

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.