Clarithromycin

Anwendung

Das Breitbandantibiotikum Clarithromycin wird zur Therapie akuter und chronischer Infektionen mit Clarithromycin-empfindlichen Erregern eingesetzt. Dazu gehören Infektionen der Atemwege (wie z.B. Bronchitis und Pneumonie), Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich (z.B. Tonsillitis, Pharyngitis und Sinusitis) sowie Infektionen der Haut (Follikulitis, Impetigo, Erysipel und Wundinfektionen).

Es ist bei einer Gastritis auch zur Eradikation einer Helicobacter pylori-Besiedlung der Magen-schleimhaut geeignet (eventuell in Kombination mit einem geeigneten Ulkus-Therapeutikum).

Anwendungsart

Clarithromycin kann in Form von Filmtabletten, als orale Suspension (unabhängig von den Mahlzeiten) oder in Form von Retardtabletten (zu den Mahlzeiten) eingenommen werden. Als intravenöse Infusion kann Clarithromycin bei mittelschweren oder schweren Infektionen für 2 bis maximal 5 Tage über 60 Minuten infundiert werden.

Wirkmechanismus

Clarithromycin hemmt die Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Daraus resultiert eine bakteriostatische Wirkung. Clarithromycin hat zudem eine bakterizide Wirkung, die insbesondere für atemwegspathogene Erreger gut dokumentiert ist. Der 14(R)-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin weist ebenfalls eine antibakterielle Wirkung auf. Je nach Art des untersuchten Teststamms zeigen Clarithromycin und der Metabolit eine additive oder synergistische Wirkung.

Wie alle Makrolide gehört es zu den Breitbandantibiotika. Es wirkt insbesondere gegen zahlreiche Streptokokken und Pneumokokken. Auch Legionellen und Chlamydien sowie zellwandlose Bakterien und die mit den Tuberkulose-Erregern verwandte atypischen Mykobakterien sprechen auf eine Clarithromycin-Therapie an. Aufgrund der Wirksamkeit gegen Mykobakterien wird Clarithromycin häufig in der prophylaktischen Therapie von HIV-Infizierten eingesetzt.

Pharmakokinetik

Aus dem Gastrointestinaltrakt wird es schnell und fast vollständig resorbiert. Es unterliegt jedoch nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus.

Clarithromycin verteilt sich gut in verschiedenen Kompartimenten. Es kommt zu Gewebe-konzentrationen, die um ein Mehrfaches über den zirkulierenden Wirkstoffspiegeln liegen. Erhöhte Spiegel wurden sowohl im Tonsillen- als auch Lungengewebe gefunden. Clarithromycin tritt auch in den Magenschleim über. Es liegt bei therapeutischen Spiegeln zu 70-80% an Plasmaproteine gebunden vor.

Clarithromycin wird in der Leber schnell und extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt vor allem über N-Demethylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung an Position C14.
Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht linear. Das deutet auf eine Sättigung des Metabolismus bei hohen Dosierungen hin. Die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin bei Dosen von täglich 1000 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen, betrug bei gesunden Erwachsenen 4 - 5 Stunden und für 14-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 7 - 9 Stunden.

Die Elimination des Wirkstoffs erfolgt überwiegend (70 – 80%) mit den Faeces und 20 – 30% werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz kann es zu einer Erhöhung der Clarithromycin-Konzentration im Plasma kommen, weshalb die Dosis reduziert werden sollte.

Dosierung

Erwachsene und Kinder älter als 12 Jahre:

Die Standarddosis beträgt 250 mg zweimal täglich. Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf zweimal täglich 500 mg erhöht werden.

Kinder unter 12 Jahren:

Bei Kindern unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg sollte Clarithromycin orale Suspension angewendet werden. Im Allgemeinen beträgt die Tagesdosis bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren 15 mg Clarithromycin/kg Körpergewicht, verteilt auf zwei Einzelgaben. Die tägliche Maximaldosis beträgt 2-mal 500 mg Clarithromycin.

Eradikation von Helicobacter pylori bei Erwachsenen:

Clarithromycin kann in einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich
angewendet werden, dabei sind die allgemeinen Empfehlungen zu Kombinationstherapien bzw. Therapiedauer bei der Eradikation von H. pylori zu beachten.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte eine Dosisreduktion um die Hälfte der Standarddosis vorgenommen werden, d. h. einmal täglich 250 mg oder bei schwereren Infektionen zweimal täglich 250 mg.

Patienten, die gleichzeitig mit Ritonavir behandelt werden:

In Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance ist die Dosis zu reduzieren. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) nehmen einmal täglich 250 mg Clarithromycin bzw. bei schweren Infektionen nicht mehr als zweimal täglich 250 mg Clarithromycin ein. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min) ist die Dosis auf 125 mg bzw. bei schweren Infektionen auf 250 mg Clarithromycin täglich zu reduzieren.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht erforderlich, jedoch sollte die tägliche Dosis von 1 g Clarithromycin nicht überschreiten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Clarithromycin wird überwiegend über die Leber ausgeschieden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Clarithromycin behandelt werden.

Dauer der Therapie:

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage. Nach dem Abklingen der Symptome sollte die Therapie noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden. Bei Infektionen durch Beta-hämolysierende Streptokokken sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen.
Die intravenöse Therapie sollte nicht länger als 2 Tage, bei schweren Infektionen nicht länger als 5 Tage durchgeführt werden und anschließend sollte auf Clarithromycin oral umgestellt werden.

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörungen. Diese sind gewöhnlich von geringer Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolid-Antibiotika überein.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen von Clarithromycin nach ihrer Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig:

• Phlebitis an der Injektionsstelle.

Häufig

• Schlaflosigkeit
• Dysgeusie, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen
• Vasodilatation
• Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen
• Anormaler Leberfunktionstest
• Ausschlag, Hyperhidrose
• Schmerzen/Entzündungen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich:

• Zellulitis, Candidiasis, Gastroenteritis, Infektion, Vaginalinfektion
• Leukopenie, Neutropenie, Thrombozythämie, Eosinophilie
• anaphylaktoide Reaktion, Hypersensibilität
• Anorexie, verminderter Appetit
• Angstzustände, Nervosität
• Bewusstseinsverlust, Dyskinesie, Benommenheit, Somnolenz
• Schwindelgefühl, Hörbeeinträchtigung , Tinnitus
• Herzstillstand, Vorhofflimmern, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, Extrasystolen, Palpitationen
• Asthma, Epistaxis, Lungenembolie
• Ösophagitis, gastroösophageale Refluxerkrankung, Gastritis, Proktalgie, Stomatitis, Glossitis,
• Blähbauch, Verstopfung, trockener Mund, Aufstoßen, Blähungen
• Cholestase, Hepatitis, Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase und Gamma-Glutamyltransferase erhöht
• Dermatitis bullosa, Pruritus, Urtikaria, makulopapulärer Ausschlag
• Muskelkrämpfe, muskuloskeletale Steifheit, Myalgie
• Blutkreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht
• Unwohlsein, Pyrexie, Asthenie, Brustschmerz, Schüttelfrost, Müdigkeit
• Albumin-Globulin-Quotient anormal, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht.

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit:

• pseudomembranöse Kolitis, Erysipel
• Agranulozytose, Thrombozytopenie
• anaphylaktische Reaktion, Angioödem
• psychotische Störung, Verwirrtheit, Depersonalisation, Depression, Desorientierung, Halluzination, abnorme Träume
• Krampfanfälle, Ageusie, Parosmie, Anosmie, Parästhesien
• Taubheit
• Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern
• Hämorrhagie
• akute Pankreatitis, Zungenverfärbung, Zahnverfärbung
• Leberversagen, hepatozelluläre Gelbsucht
• Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Akne
• Rhabdomyolyse, Myopathie
• Nierenversagen, interstitielle Nephritis
• International Normalized Ratio erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Urinfarbe anormal.

Wechselwirkungen

Folgende Arzneimitteln können die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen und eine Dosisanpassung erforderlich machen:

• Fluconazol
• Ritonavir
• Atravirin.

CYP3A-Induktoren und andere Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems

Bei gleichzeitiger Anwendung von Induktoren des Cytochrom-P450-Stoffwechselsystems einschließlich CYP3A-Induktoren und Clarithromycin kann es zu einer verminderten Wirksamkeit aufgrund von subtherapeutischen Clarithromycin-Spiegeln kommen. Darüber hinaus kann es erforderlich sein, die Plasmaspiegel des CYP3A-Induktors zu überwachen, da dieser aufgrund der Hemmung von CYP3A durch Clarithromycin erhöht sein kann. Vorsicht ist geboten bei gemeinsamer Anwendung z. B. mit:

• Rifampicin
• Phenytoin
• Carbamazepin
• Phenobarbital
• Johanniskraut
• Nevirapin
• Rifampicin
• Rifabutin
• Rifapentin
• Efavirenz.

Durch einen verstärkten Abbau von Chlarithromycin kann der Plasmaspiegel des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoffwechselprodukts 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin erhöht sein. Das Verhältnis der mikrobiologischen Aktivität von Clarithromycin und 14(R)-Hydroxy-Clarithromycin ist bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich. Bei gleichzeitiger Gabe von Enzyminduktoren und Clarithromycin sollte die therapeutische Wirksamkeit im Einzelfall geprüft werden.

Einfluss von Chlarithromycin auf andere Arzneimittel

Clarithromycin hemmt den CYP3A-basierten Arzneimittel-Stoffwechsel und andere Abbauvorgänge. Bei gemeinsamer Anwendung mit Arzneimitteln die über CYP3A bzw. über ähnliche Mechanismen mit Hilfe anderer Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems abgebaut werden, ist besondere Vorsicht geboten, da erhöhte Plasmaspiegel resultieren können. Dazu gehören z.B.:

• Antiarrhytmika (z.B. Chinidin, Disopyramid)
• Orale Antidiabetika/Insulin (z.B. Nateglinid und Repaglinid)
• Phosphodiesterase-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)
• Carbamazepin, Theophyllin
• Orale Antikoagulanzien (z. B. Warfarin)
• Triazolobenzodiazepine (z.B. Alprazolam, Triazolam, Midazolam)
• Vinblastin
• Ciclosporin
• Tacrolimus
• Colchicin
• Digoxin.

Kontraindikation

Clarithromycin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolid-Antibiotika oder einen anderen Bestandteil der entsprechenden Arzneizubereitung.

Die gleichzeitige Einnahme folgender Wirkstoffe ist kontraindiziert:

• Ticagrelor
• Ranolazin
• Mutterkornalkaloide (Ergotamin oder Dihydroergotamin)
• Midazolam (oral).

Gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit folgenden Arzneistoffen ist kontraindiziert, da aufgrund erhöhter Plasmaspiegel lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen auftreten können:

• Astemizol
• Cisaprid
• Pimozid
• Terfenadin.

Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen einschließlich Torsade de pointes aufgetreten sind, dürfen Clarithromycin nicht anwenden.

Aufgrund der Gefahr einer Verlängerung des QT-Intervalls darf Clarithromycin nicht bei Patienten mit Hypokaliämie eingesetzt werden.

Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) Lovastatin oder Simvastatin angewendet werden, da diese im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert werden und die Gefahr einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse besteht.

Wie bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren darf Clarithromycin insbesondere bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen, nicht zusammen mit Colchicin angewendet werden, da es zu einer Colchicin-Vergiftung kommen kann.

Es darf nicht bei Patienten, die an schwerem Leberversagen in Verbindung mit einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, nicht angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Clarithromycin sollte bei Schwangeren nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko- Abwägung angewendet werden. Hinweise auf teratogene Effekte oder Auswirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen bei Schwangeren im ersten Trimester wurden nicht belegt, jedoch deuten die Daten auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für einen Abortus hin. Daten aus tierexperimentellen Studien haben eine reproduktionstoxische Wirkung gezeigt, nachteilige Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung können nicht ausgeschlossen werden.

Stillzeit

Da Clarithromycin in die Muttermilch ausgeschieden wird, können bei gestillten Kindern Diarrhoe und Pilzinfektionen der Schleimhaut auftreten, sodass möglicherweise abgestillt werden muss. Die Gefahr einer Sensibilisierung sollte zudem berücksichtigt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Da nach der Verabreichung von Clarithromycin Schwindel, Vertigo, Verwirrung und Desorientierung auftreten können, ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.