Clofarabin

Anwendung

Clofarabin wird angewendet zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) bei pädiatrischen Patienten, die nach mindestens zwei Vorbehandlungen ein Rezidiv erleiden oder refraktär sind, und wenn erwartet wird, dass keine andere Behandlungsoption zu einem dauerhaften Ansprechen führt.

Wirkmechanismus

Clofarabin ist ein sogenannter Antimetabolit und wird intrazellulär durch Desoxycytidinkinase zum aktiven 5'-Monophosphat-Metaboliten und durch Mono- und Di-Phosphokinasen zum 5'-Triphosphat-Metaboliten metabolisiert. Dieser wirkt durch Hemmung der Ribonukleotidreduktase und der DNA-Polymerase, wodurch die Menge an intrazellulären Desoxynukleosidtriphosphaten, die für die DNA-Replikation benötigt werden, verringert wird. Dies führt zu einer Potenzierung des Clofarabintriphosphat-Einbaus in die DNA, wodurch die Hemmung der DNA-Synthese verstärkt wird. Darüber hinaus stört Clofarabin-5'-triphosphat die Integrität der mitochondrialen Membran, was zur Freisetzung der pro-apoptotischen mitochondrialen Proteine ​​Cytochrom C und des Apoptose-induzierenden Faktors führt, was zum programmierten Zelltod führt.

Im Vergleich zu seinen Vorläufern Fludarabin und Cladribin besitzt Clofarabin eine erhöhte Resistenz gegen Desaminierung und Phosphorolyse und damit eine bessere Stabilität sowie eine höhere Affinität zu Desoxycytidinkinase, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt bei der Nukleosidphosphorylierung.

Dosierung

Die empfohlene Dosis der Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen (≥ 1 Jahr) beträgt 52 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als intravenöse Infusion über zwei Stunden täglich an 52 aufeinander folgenden Tagen. Die Körperoberfläche muss vor Beginn eines jeden Zyklus anhand der aktuellen Größe und des tatsächlichen Gewichts des Patienten berechnet werden.

Nach der Wiederherstellung der normalen Hämatopoese (d. h. Anzahl neutrophiler Granulozyten ≥ 0,75 × 10 /l) und der Rückkehr zur Ausgangs-Organfunktion sollten die Behandlungszyklen alle zwei bis sechs Wochen wiederholt werden (vom ersten Tag des vorigen Zyklus an gerechnet).

Bei erheblicher Toxizität kann eine 25%ige Dosisreduktion gerechtfertigt sein.

Derzeit gibt es nur begrenzte Erfahrungen mit Patienten, die mehr als 3 Behandlungszyklen durchlaufen haben. Die Mehrzahl der auf Clofarabin ansprechenden Patienten erreicht ein Ansprechen nach ein oder zwei Behandlungszyklen. Daher sollten die potenziellen Vorteile und Risiken eines Fortführens der Therapie bei Patienten, die nach zwei Behandlungszyklen keine hämatologischen und /oder klinischen Verbesserungen zeigen, von dem behandelnden Arzt beurteilt werden.

Bei Kindern mit einem Gewicht < 20 kg sollte zur Verminderung von Angst- und Reizbarkeitssymptomen und zur Vermeidung von übermäßig hohen Clofarabin-Maximalkonzentrationen eine Infusionszeit von > 2 Stunden in Betracht gezogen werden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse unter der Anwendung von Clofarabin sind:

• Übelkeit (61%)
• Erbrechen (59%)
• febrile Neutropenie (35%)
• Kopfschmerzen (24%)
• Hautausschlag (21%)
• Durchfall (20%)
• Juckreiz (20%)
• Fieber (19%)
• palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (15%)
• Erschöpfung (14%)
• Ängstlichkeit (12%)
• Schleimhautentzündung (11%)
• Hitzegefühl (11%)

Kontraindikationen

Clofarabin darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff schwerer Niereninsuffizienz oder stark eingeschränkter Leberfunktion und während der Stillzeit.

Alternativen

Wichtigste Zytostatika der ALL-Therapie bei Kindern: