Clofibrat

Anwendung

Clofibrat ist indiziert zur Behandlung schwerer primärer Hyperlipidämien, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterolämie und kombinierte Formen, die durch primär therapeutische Maßnahmen wie Diät, Gewichtsreduzierung, Behandlung bestehender Grundkrankheiten nicht ausreichend beeinflusst werden können.

Aufgrund star­ker Ne­ben­wirkungen (Hepatotoxizität, im­munal­lergische Erkrankungen, Myo­lysen und Muskel­schwäche) und ei­ner Er­höhung der Ge­samt­mortalität gegenü­ber Place­bo, ist der Wirkstoff seit 2002 in Deutschland nicht mehr auf dem Markt.

Wirkmechanismus

Fibrate besitzen mehrere pharmakologische Wirkungen, doch beruht ihre Hauptwirkung auf ihrem Agonismus an Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs), insbesondere PPARα. PPARs gehören zu einer Familie von Kernrezeptoren, von denen bekannt ist, dass sie den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel und die Adipozytendifferenzierung regulieren.

Wenn ein Ligand an PPAR bindet, induziert er Konformationsänderungen, die die Rekrutierung von Coaktivatoren ermöglichen. Anschließend bildet PPAR ein Heterodimer mit einem anderen Kernrezeptor, dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR). Der Komplex erkennt und bindet an PPAR-Response-Elemente (PPREs) in der Promotorregion der Zielgene und reguliert die Expression verschiedener Gene.

Die Lipid-modifizierende Aktivität von Fibraten erfolgt hauptsächlich durch PPARα-Aktivierung. Klinisch reduzieren Fibrate Plasma-Triglyceride oder Triglycerid-reiche Lipoproteine ​​(TRLs) und erhöhen die HDL-Konzentration durch verschiedene PPARα-Wirkungen, einschließlich:

• erhöhte Lipolyse durch Lipoproteinlipase (LPL)-Aktivierung und ApoC-III-Unterdrückung
• erhöhte hepatische Fettsäureaufnahme durch Fettsäure-Transporterprotein (FATP) und Acyl-coA-Synthetase-Induktion
• erhöhte ApoA-I- und ApoA-II-Synthese

Darüber hinaus besitzen Fibrate antiatherogene Wirkungen indem sie die Konzentration von vaskulärem Zelladhäsionsmolekül (VCAM) und Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 (MCP-1) reduzieren.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen von Clofibrat zählen:

• Störungen des Allgemeinbefindens
• Übelkeit
• Erbrechen
• Diarrhö

In seltenen Fällen sind allergische Reaktionen (Exantheme, Urtikaria), Haarausfall, Potenzstörungen, myositisähnliche Schmerzen in der Extremitätenmuskulatur sowie Muskelschwäche mit Anstieg der Kreatinphosphokinase möglich.

Kontraindikationen

• Schwere Nierenfunktionsstörungen
• Leber- und Gallenblasenerkrankungen (ausgenommen Fettleber)
• frischer Myokardinfarkt
• dekompensierte Herzinsuffizienz

Hinweise

In einer Studie der WHO wurde eine erhöhte Sterblichkeit (47% mehr Todesfälle) in der mit Clofibrat behandelten Gruppe trotz erfolgreicher Cholesterinsenkung im Vergleich zu einer unbehandelten Gruppe mit hohem Cholesterinspiegel festgestellt.

Alternativen

Weitere Fibrate sind:

• Bezafibrat
• Fenofibrat
• Gemfibrozil