Clomifen

Anwendung

Der selektive Estrogenrezeptor-Modulator (SERM) Clomifen ist indiziert zur Auslösung des Eisprungs bei Frauen mit Sterilität infolge ausbleibender Ovulation.

Clomifen ist speziell bei Frauen mit Kinderwunsch und funktioneller weiblicher Sterilität als Folge einer normoprolaktinämischen hypothalamisch-hypophysären Dysfunktion wie Lutealinsuffizienz, anovulatorische Zyklen und Amenorrhoe mit nachweisbarer endogener Estrogenproduktion und normalen oder niedrigen FSH-Spiegeln indiziert.

Vor Beginn einer Behandlung mit Clomifen sollten andere Ursachen der Unfruchtbarkeit bei der Frau und eine Unfruchtbarkeit des Partners ausgeschlossen werden.

Anwendungsart

Clomifen ist als Tablette (50 mg) erhältlich. Die Tablette soll unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit nach einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Behandlung mit Clomifen darf nur unter Kontrolle eines Arztes durchgeführt werden. Dosierung sowie Beginn und Dauer der Therapie werden vom behandelnden Arzt festgelegt und dürfen keinesfalls überschritten werden.

Die Dauer eines Behandlungszyklus sollte 5 Tage nicht überschreiten.

Die adäquate Dauer der Behandlung liegt bei 3 Zyklen, in denen Ovulationen ausgelöst wurden. Bei Patientinnen, bei denen nach 3 Zyklen keine Ovulation aufgetreten ist, wird eine Fortsetzung der Behandlung nicht empfohlen.

Die Höchstdauer von 6 Behandlungszyklen sollte nicht überschritten werden, da erfahrungsgemäß dann nicht mehr mit einer Schwangerschaftsauslösung zu rechnen ist.

Die Patientin sollte darüber hinaus auf die Bedeutung des zeitlich abgestimmten Geschlechtsverkehrs hingewiesen werden. Nach erfolgreicher Ovulationsauslösung sollte jeder weitere Behandlungszyklus mit Clomifen ungefähr am 5. Zyklustag beginnen, damit regelmäßige ovulatorische Zyklen erreicht werden.

Wirkmechanismus

Clomifen ist ein selektiver Estrogenrezeptor-Modulator (SERM). Wirkstoffe dieser Gruppe üben selektiv agonistische oder antagonistische Effekte auf estrogenempfindliche Gewebe aus. Die gewebeabhängige Wirkung basiert auf dem individuellen Einfluss des jeweiligen SERMs auf den ligandenabhängigen Transaktivierungsbereich AF-2 in der Ligandenbindungsdomäne (LBD) der Estrogenrezeptoren. SERM-spezifisch wird der AF-2-Bereich in unterschiedlichen Konformationen stabilisiert, die wiederum unterschiedliche Affinitäten zu verschiedenen Co-Regulatoren aufweisen. In Abhängigkeit der gewebespezifischen Expression dieser Co-Regulatoren (Co-Aktivatoren oder Co-Repressoren) wird eine agonistische oder antagonistische Wirkung vermittelt.

Clomifen ist ein Triphenylethylen-Derivat. Der Wirkstoff liegt als Racemat seiner beiden Stereoisomere vor und besteht zu 62% aus Enclomifen (Trans-Isomere) und zu 38% aus Zuclomifen (Cis-Isomere). Klinisch bedeutsam

ist die antiestrogene Wirkung von Enclomifen in Gegenwart von Estrogenen. Bei Estrogenmangel wirkt Clomifen dagegen als schwaches Estrogen.

Obwohl Clomifen mit hoher Affinität und längerfristig an Estrogenrezeptoren bindet, löst der Wirkstoff nur geringe estrogene Effekte aus und stimuliert z.B. nicht die Neusynthese von Estrogenrezeptoren.

Infolgedessen kommt es zu einer Abnahme der Sensitivität der Zielzellen gegenüber Estrogenen. Im Hypothalamus führt dies zu einer Abschwächung des negativen Feedbacks der endogenen Estrogene und dadurch zu einer Steigerung der hypothalamischen GnRH-Freisetzung, die wiederum eine verstärkte Sekretion von LH und FSH bewirkt. Bei primärer hypophysärer oder ovarieller Insuffizienz ist Clomifen daher nicht wirksam.

Darüber hinaus wirkt Clomifen stimulierend auf die Estrogensynthese im Follikel. Clomifen hat keine gestagenen, androgenen, antiandrogenen oder gluko- und mineralokortikoiden Effekte. Eine Kombination von Clomifen und HCG zur Ovulationsauslösung kann sinnvoll sein.

Pharmakokinetik

Resorption

• Clomifen wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert.
• Maximale Plasmaspiegel von etwa 7,5 ng/mL Zuclomifen werden 7 Stunden, von etwa 4,2 ng/mL Enclomifen 4 Stunden nach einmaliger Einnahme von 50 mg Clomifen erreicht.
• Wegen der unterschiedlichen Halbwertszeiten der beiden Isomere kommt es danach zu einer Verschiebung des Verhältnisses.

Verteilung

• Nach Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt wird Clomifen in der Galle konzentriert und geht in den enterohepatischen Kreislauf ein.

Metabolismus

• In vitro wurden bislang 3 Metaboliten identifiziert.

Elimination

• Die Halbwertszeit von Clomifen beträgt 5 Tage.
• Clomifen wird überwiegend mit den Fäzes ausgeschieden und liegt mehrheitlich in unveränderter Form vor (Untersuchungen an Ratten).
• Im Einzelfall kann Clomifen noch 6 Wochen nach Verabreichung einer Einmaldosis im Stuhl nachweisbar sein.

Dosierung

• Empfohlene Dosis für den 1. Zyklus: 1x täglich 50 mg über 5 Tage
• In der Regel wird die Behandlung am 5. Tag nach einer spontanen oder induzierten Blutung begonnen.
• Die Therapie kann bei Patientinnen, die längere Zeit keine Menstruation hatten, zu jedem beliebigen Zeitpunkt beginnen.
• Wenn die Ovulation mit dieser Dosis ausgelöst werden kann, ist eine Dosiserhöhung in den folgenden Zyklen der Behandlung nicht notwendig.
• Wird mit dieser Dosis keine Ovulation ausgelöst, sollte ein zweiter Zyklus mit einer Dosis von 100 mg pro Tag (2 Tabletten als Einzeldosis) über 5 Tage folgen (dieser Zyklus sollte ca. 30 Tage nach dem ersten beginnen).
• Wenn die Dosis erhöht wird, sollte berücksichtigt werden, dass eine ovarielle Hyperstimulation und andere Nebenwirkungen häufiger auftreten können.
• Weiterhin muss bedacht werden, dass, obwohl nicht genügend Daten über die Beziehung zwischen Dosis und Mehrfachgeburten vorhanden sind, aus pharmakologischen Gründen eine gewisse Wahrscheinlichkeit besteht, dass eine solche positive Beziehung existiert.
• Aus diesen Gründen ist es angebracht, die Behandlung mit der niedrigeren Dosis (50 mg pro Tag über 5 Tage) zu beginnen und die Dosis nur bei den Patientinnen, die im ersten Zyklus nicht ansprechen, zu erhöhen.
• Eine Steigerung der Dosis oder der Therapiedauer über 100 mg pro Tag über 5 Tage sollte nicht erfolgen.
• Besondere Sorgfalt durch eine niedrigere Dosierung oder kürzere Dauer eines Behandlungszyklus wird für Patientinnen mit einer übermäßigen Empfindlichkeit gegenüber Gonadotropin (z.B. bei Patientinnen mit polyzystischem Ovar) empfohlen.

Nebenwirkungen

Die potenziellen Nebenwirkungen von Clomifen sind üblicherweise abhängig von der Dosis und der Dauer der Therapie.

Beim Auftreten von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen, Sehstörungen und Unterleibsschmerzen) ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Häufige Nebenwirkungen umfassen:

• Kopfschmerzen
• Sehstörungen
• Unterbauchbeschwerden wie Spannungsgefühl und Blähungen (oft in Zusammenhang mit Mittelschmerz, prämenstruellem Syndrom oder Vergrößerung der Ovarien)
• Vergrößerung der Ovarien
• Brustspannen
• Vasomotorischer Flush und Hitzewallungen (sofort reversibel nach der Therapie)
• Übelkeit und Erbrechen

Es besteht die Gefahr thrombotischer Ereignisse bei starker Überstimulierung der Ovarien.

Wechselwirkungen

Bisher sind keine Wechselwirkungen bekannt.

Kontraindikationen

Clomifen ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Hypophysen- und ovarielle Tumoren
• Lebererkrankungen, Leberfunktionsstörungen (auch in der Anamnese)
• Ungeklärten Uterusblutungen
• Blutgerinnungsstörungen
• Ovariellen Funktionsstörungen
• Ovarialzysten wegen Gefahr der Zystenvergrößerung (einschließlich Endometriose mit Beteiligung der Ovarien, ausgenommen polyzystische Ovarien)
• Sehstörungen bei vorangegangener Clomifen-Behandlung

Schwangerschaft

Für die Anwendung von Clomifen während der Schwangerschaft gibt es keine Indikation. Auch wenn ein teratogenes Potenzial von Clomifen bisher nicht bewiesen wurde, muss aus Gründen der Vorsicht eine Anwendung von Clomifen während der Schwangerschaft unbedingt vermieden werden (CAVE: zu spätes Absetzen von Clomifen nach induzierter Ovulation und Konzeption). Deshalb sollte der Einleitung einer Clomifen-Behandlung eine spontane oder eine Gestagen-induzierte Menstruation vorangehen.

Um eine ungewollte Anwendung von Clomifen während einer Frühschwangerschaft zu vermeiden, darf ein erneuter Behandlungszyklus bei Verdacht auf bereits eingetretene Empfängnis (z.B. bei konstant
erhöhter Basaltemperatur) nur nach Ausschluss einer Frühschwangerschaft durch einen Schwangerschaftstest eingeleitet werden.

Sobald eine Schwangerschaft unter der Behandlung mit eintritt, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Generell werden pränataldiagnostische Maßnahmen bei Schwangerschaft nach Clomifen-induzierter Ovulation empfohlen.

Stillzeit

Für die Anwendung von Clomifen während der Stillzeit gibt es keine Indikation.

Verkehrstüchtigkeit

Clomifen kann (insbesondere beim Auftreten von Sehstörungen) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Weitere Informationen können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Anwendungshinweise

Diagnostik vor der Behandlung

• Die Patientinnen sollten für eine Therapie mit Clomifen nur nach sorgfältiger Untersuchung ausgewählt werden.
• Der Therapieplan sollte im Voraus festgelegt werden.
• Andere Störungen der Infertilität sollten vorher ausgeschlossen bzw. adäquat vor einer Therapie mit Clomifen behandelt werden.
• Die Bedeutung eines zeitlich genau geplanten Geschlechtsverkehrs kann nicht genug betont werden.
• Eine sorgfältige Beurteilung der Auswahl der Patientinnen sowie eine genaue Beobachtung der Dosierungsrichtlinien, der Kontraindikationen und Nebenwirkungen sind unerlässlich.
• Da Clomifen nur bei Patientinnen mit Ovarialinsuffizienz bzw. ovulatorischer Dysfunktion indiziert ist, sollten andere mögliche Ursachen einer Sterilität (z.B. anatomische Tubenveränderungen oder primäre Ovarialinsuffizienz sowie männliche Sterilitätsfaktoren) abgeklärt werden. vor Beginn der Behandlung mit Clomifen ausgeschlossen oder entsprechend behandelt werden.
• Adäquate Östrogenspiegel, wie sie z.B. anhand vaginaler Abstriche, endometrialer Biopsie, Urin-Östrogen-Ausscheidung, endometrialer Blutung nach Progesteron-Gabe o. a. abgeschätzt werden können, sind Hinweis für eine günstige Prognose bezüglich des Auslösens von Ovulationen durch Clomifen (ein niedriger Östrogenspiegel, obwohl prognostisch weniger günstig, schließt aber eine erfolgreiche Anwendung von Clomifen nicht aus).
• Frauen mit niedrigen oder nicht messbaren Gonadotropinspiegeln und fehlender endogener Östrogenaktivität (WHO-Gruppe 1) sprechen normalerweise nicht auf eine Therapie mit Clomifen an.
• Clomifen ist bei Patientinnen mit primärer Hypophysen- oder Ovarialstörung und anderen Ursachen ovulatorischer Störungen wie Schilddrüsen- oder Nebennierenerkrankungen nicht wirksam.
• Vor jedem Behandlungszyklus mit Clomifen ist eine gynäkologische Untersuchung durchzuführen.
• Clomifen darf nur dann erneut angewendet werden, wenn mit Sicherheit eine bereits erfolgte Konzeption ausgeschlossen werden kann.

Gynäkologische Untersuchungen

• Eine Unterleibsuntersuchung soll vor Beginn und vor jedem folgenden Therapiezyklus mit Clomifen durchgeführt werden.
• Da Clomifen die Ovarien stimuliert, kann es bei manchen Patientinnen zu einer abnormen Vergrößerung der Eierstöcke durch Überstimulierung kommen.
• Beim Vorliegen einer Ovarialzyste einschließlich einer ovariellen Endometriose, ausgenommen bei Patientinnen mit polyzystischem Ovar, sollte Clomifen nicht eingesetzt werden, da eine weitere Ovarvergrößerung eintreten kann.
• Bei Patientinnen mit polyzystischem Ovar sollte die niedrigste Dosis, mit der noch günstige Ergebnisse zu erwarten sind, verordnet werden.
• Grundsätzlich sollte zur Vermeidung einer stärkeren Ovarvergrößerung durch Clomifen die niedrigste Dosis, von der noch günstige Ergebnisse zu erwarten sind, verwendet werden.
• Es ist zu bedenken, dass eine maximale Vergrößerung des Ovars erst einige Tage nach Beendigung des Behandlungszyklus auftreten kann.
• Die Patientinnen sollten aufgeklärt werden, ihren Arzt bei abdominellen oder Beckenschmerzen, Spannungszuständen und Gewichtszunahme nach Einnahme von Clomifen zu informieren.
• Patientinnen, die nach Einnahme von Clomifen über Unterleibsschmerzen klagen, sind sorgfältig zu untersuchen.
• Die maximale Vergrößerung der Ovarien kann bis einige Tage nach Beendigung des Clomifen-Zyklus anhalten.
• Falls eine Ovarvergrößerung auftritt, sollen weitere Behandlungszyklen mit Clomifen solange ausgesetzt werden, bis die Ovarien ihre Größe wie vor der Therapie erreicht haben (danach sollte ein kürzerer Behandlungszyklus oder eine niedrigere Dosis eingenommen werden).
• Eine gelegentliche mit der Anwendung von Clomifen einhergehende Ovarvergrößerung und Zystenbildung geht spontan innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Absetzen der Therapie zurück.
• Falls keine chirurgische Indikation zur Laparotomie gegeben ist, sollte eine derartige zystische Vergrößerung konservativ behandelt werden.

Mehrlingsschwangerschaften

• Mehrlingsschwangerschaften treten häufiger auf, wenn die Konzeption während eines Zyklus nach Einnahme von Clomifen erfolgt ist.
• Das mögliche Auftreten und die Komplikationen von Mehrlingsschwangerschaften sollten mit der Patientin besprochen werden.
• Bei 2369 Schwangerschaften im Rahmen klinischer Prüfungen traten 2183 (92,1%) Einzelschwangerschaften, 165 (6,9%) Zwillings-, 11 (0,5%) Drillings-, 7 (0,3%) Vierlings- und 3 (0,13%) Fünflingsschwangerschaften auf (insgesamt 186 = 7,9% Mehrlingsschwangerschaften).
• Bei den 165 Zwillingsschwangerschaften, von denen ausreichende Informationen vorlagen, lag das Verhältnis von monozygoten zu dizygoten Zwillingen bei 1 zu 5.

Aufklärung der Patientin über Aborthäufigkeit und Anomalien

• Die Häufigkeit von Anomalien bei Patientinnen mit Schwangerschaften durch Clomifen lag in den klinischen Studien innerhalb der publizierten Angaben für den Durchschnitt der Bevölkerung.
• Unter den spontan berichteten Geburtsanomalien nach Clomifen-induzierter Schwangerschaft befanden sich einige Neuralrohrstörungen (in Populationsstudien konnte jedoch kein Zusammenhang mit der Ovulationsinduktion gefunden werden).
• Es wurden vereinzelt Berichte über die mögliche Erhöhung des Risikos eines Down-Syndroms und eine Steigerung der Trisomie-Rate bei Aborten von subfertilen Frauen, die ovulationsinduzierende Medikamente erhielten (keine Frau mit Clomifen alleine und ohne weitere ovulationsauslösende Medikamente), veröffentlicht.
• Es gibt jedoch bisher keinen Anhalt für die Annahme eines erhöhten Risikos derartiger Störungen, die eine Amniozentese zur Ermittlung eines potentiellen Risikos rechtfertigen würden.
• Die Ergebnisse aller Untersuchungen während der klinischen Studien mit Clomifen zu Fruchtabgängen ergaben eine Rate von 21,4%, die Abortrate lag bei 19%.
• Ektopische Schwangerschaften wurden in 1,18%, Molen in 0,17 %, ein Fetus papyraceous in 0,04% und Totgeburten in 1,01% der Fälle festgestellt.
• Eine versehentliche Einnahme von Clomifen nach einer Konzeption wurde von insgesamt 158 der 2369 Patientinnen in den klinischen Studien berichtet (von diesen Neugeborenen wiesen 8 Kinder, geboren von 7 Müttern, Anomalien auf).
• Es bestand zwischen der berichteten Inzidenz von Geburtsdefekten in Abhängigkeit von der Einnahme von Clomifen vor dem 19. oder zwischen dem 20. und 35. Tag kein Unterschied.
• Die Inzidenz der Anomalien lag innerhalb des Bereichs, der für die Gesamtbevölkerung angegeben wird.

Sehstörungen

• Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass gelegentlich verschwommenes Sehen oder andere Sehstörungen während der Therapie mit Clomifen auftreten können (die Bedeutung dieser Symptome ist noch nicht völlig abgeklärt).
• Wenn Sehstörungen auftreten, sollte Clomifen abgesetzt und eine eingehende ophthalmologische Untersuchung durchgeführt werden (es sollten dann keine weiteren Behandlungszyklen mit Clomifen vorgenommen werden).

Doping

• Clomifen kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
• Die Anwendung von Clomifen als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Alternativen

Bei unerfülltem Kinderwunsch könnten theoretisch diese Wirkstoffe ergänzend bzw. alternativ eingesetzt werden (Datenlage größtenteils gering):

• Gestagene (Progestine)
• Gonadotropine
• Aromatasehemmer
• Metformin
• Glukokortikoide
• Andere SERMs