Clomipramin

Anwendung

Clomipramin ist indiziert für die Behandlung von:

• Depressiven Erkrankungen
• Zwangsstörungen, Phobien und Panikstörungen
• Chronischen Schmerzen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes
• Schlafparalyse (bei Narkolepsie)
• plötzlichem Verlust der Muskelspannung (Kataplexie),
• Halluzinationen bei zwanghaften Schlafanfällen während des Tages (hypnagoge Halluzinationen bei Narkolepsie).

Anwendungsart

Clomipramin ist für die orale Anwendung vorgesehen und in Form von Retardtabletten und Filmtabletten auf dem deutschen Markt verfügbar. Die Retardtabletten können halbiert werden.

Wirkmechanismus

Clomipramin ist ein trizyklisches Antidepressivum (TZA) mit vorwiegend serotonerger Wirkung. Es hemmt stark die Wiederaufnahme von Serotonin und in geringerem Maß von Noradrenalin, wodurch deren Konzentration im synaptischen Spalt erhöht wird.

Zusätzlich wirkt Clomipramin antagonistisch an muskarinischen M1- und M2-Cholinozeptoren, Histamin-H1-Rezeptoren sowie α1-adrenergen Rezeptoren. Darüber hinaus wirkt es auch an serotonergen Rezeptoren, vor allem am 5-HT2-Subtyp. Diese Rezeptorinteraktionen tragen zum Nebenwirkungsprofil bei.

Der aktive Hauptmetabolit Desmethylclomipramin zeigt ein abweichendes Wirkprofil, indem er stärker die Wiederaufnahme von Noradrenalin als von Serotonin hemmt. Dadurch ergänzt er die Wirkung der Muttersubstanz und trägt zur Gesamtwirkung bei.

Neben der antidepressiven Wirkung besitzt Clomipramin auch eine antinozizeptive Komponente. Die klinische Wirksamkeit resultiert insgesamt aus der kombinierten Modulation monoaminerger Neurotransmission und der Interaktion mit verschiedenen Rezeptorsystemen im ZNS.

Pharmakokinetik

 Resorption

• Nach oraler Gabe wird Clomipramin nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen
• Aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 50 %
• Dabei entsteht bereits früh der aktive Metabolit N-Desmethylclomipramin
• Die Retardformulierung erreicht eine relative Bioverfügbarkeit von ca. 90 % im Vergleich zur unretardierten Form
• Maximale Plasmakonzentrationen: unretardiert: nach ca. drei bis vier Stunden; retardiert: nach ca. fünf bis acht Stunden

Verteilung

• Der Steady State wird nach etwa sieben Tagen kontinuierlicher Einnahme erreicht
• Es bestehen deutliche interindividuelle Schwankungen der Plasmaspiegel
• Therapeutische Konzentrationen (bei 75 mg/Tag): ca. 20–175 ng/ml
• Konzentrationen des aktiven Metaboliten sind meist 40–85 % höher als die der Muttersubstanz
• Verteilungsvolumen: ca. 12 l/kg
• Plasmaproteinbindung sehr hoch (ca. 98 %)
• Liquorkonzentration entspricht etwa dem freien (ungebundenen) Anteil (ca. 2 %)

Metabolismus

• Umfassender hepatischer Metabolismus durch mehrere Schritte: Demethylierung (Bildung der aktiven Form N-Desmethylclomipramin), Hydroxylierung und Konjugation (Glukuronidierung)
• Beteiligte Enzymsysteme: v. a. CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 (Demethylierung) und CYP2D6 (weiterer Abbau nach Hydroxylierung)
• Sowohl Muttersubstanz als auch Metabolit sind pharmakologisch aktiv

Elimination

• Plasmahalbwertszeit: Clomipramin: ca. 21 Stunden (12–36 Stunden), Desmethylclomipramin: ca. 36 Stunden
• Ausscheidung: ca. 2/3 renal und ca. 1/3 biliär/fäkal
• Unveränderte Ausscheidung gering (< 2 % im Urin)
• Bei älteren Patienten: verminderte Clearance → erhöhte Plasmaspiegel, daher Dosisanpassung erforderlich

Dosierung

Allgemeine Dosierungsprinzipien

• Langsame Aufdosierung zu Therapiebeginn bis zum Wirkeintritt
• Danach Einstellung auf die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis
• Langsames Ausschleichen am Therapieende zur Vermeidung von Absetzsymptomen
• Dosissteigerungen mit Vorsicht, insbesondere bei Kombination mit serotonergen Arzneimitteln

Depressionen, Zwangs-, Angst- und Panikstörungen

• Initial: 75 mg täglich (1 Retardtablette), ggf. 37,5 mg
• In schweren Fällen Steigerung innerhalb einer Woche auf 150 mg täglich möglich
• Maximaldosis abhängig von klinischen Bedingungen: 225 mg täglich
• Erhaltungstherapie: meist 75 mg täglich
• Behandlungsdauer: mehrere Wochen bis Monate; ggf. vier bis sechs Monate Fortführung nach Remission

Narkoleptisches Syndrom

• Initial: 75 mg täglich, ggf. Reduktion auf 37,5 mg

Chronische Schmerzen

• Initial: 75 mg täglich, ggf. 37,5 mg
• Bei Bedarf Steigerung auf 150 mg täglich
• Individuelle Anpassung, ggf. in Kombination mit Analgetika

Wichtige Hinweise

• Therapie nicht abrupt beenden (Risiko für Unruhe, Übelkeit, Schlafstörungen)
• Mindestbehandlungsdauer bei Depressionen: vier bis sechs Wochen
• Behandlungsdauer insgesamt individuell festzulegen

Nebenwirkungen

Besonders zu Beginn der Behandlung mit Clomipramin kommt es häufig zu folgenden Nebenwirkungen:

• Benommenheit, Müdigkeit, Schläfrigkeit
• innere Unruhe
• Appetitsteigerung, Zunahme des Körpergewichtes
• Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen
• Myoklonien
• Mundtrockenheit
• verstopfte Nase
• Schwitzen
• Akkommodationsstörungen
• Hypotonie
• orthostatische Dysregulation
• Tachykardie
• Obstipation und Übelkeit
• passagerer Anstieg der Leberenzymaktivitäten

Des Weiteren können als bedeutende Nebenwirkung u. a. eine Kardiomyopathie oder Herzinsuffizienz (Häufigkeit nicht bekannt) auftreten.

Die vollständigen Angaben können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.

Wechselwirkungen

Mit folgenden Verbindungen sind Wechselwirkungen bei der Einnahme von Clomipramin möglich:

• Zentraldämpfende Substanzen
• Anticholinerg wirkende Substanzen wie Phenothiazine, Antiparkinsonmittel, Antihistaminika, Atropin, Biperiden
• Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) wie Fluoxetin, Fluvoxamin, Citalopram und Paroxetin
• Sympathomimetika
• MAO-Hemmer
• Antihypertensiva wie Guanethidin, Betanidin, Reserpin, Clonidin und Alpha-Methyldopa
• Antiarrhythmika
• Neuroleptika
• Thioridazin
• Cimetidin, Methylphenidat, Alprazolam, Disulfiram, Modafinil, Valproinsäure/Valproinsäuresalze
• Induktoren des hepatischen Mono-Oxygenase-Systems (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nicotin, orale Kontrazeptiva)
• Östrogene
• Antikoagulantien
• Olanzapin und Lithium

Kontraindikationen

Clomipramin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere trizyklische Antidepressiva
• akuten Intoxikationen mit zentraldämpfenden Pharmaka wie Hypnotika, Analgetika oder Psychopharmaka oder mit Alkohol
• akutem Harnverhalten
• akuten Delirien
• unbehandeltem Engwinkelglaukom
• Prostatahyperplasie mit Restharnbildung
• Pylorusstenose
• paralytischem Ileus
• gleichzeitiger Behandlung mit MAO-Hemmern 
• akutem Stadium eines Myokardinfarktes,
• angeborenem QT-Syndrom mit verlängertem QT-Intervall

Schwangerschaft

Clomipramin sollte in der Schwangerschaft möglichst vermieden und nur bei klarer Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Die Datenlage ist begrenzt, insgesamt zeigt sich jedoch kein deutlich erhöhtes Fehlbildungsrisiko. Einzelne Studien lieferten jedoch Hinweise auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für kardiale Septumdefekte (ca. 2 % vs. 1 %).

Ein abruptes Absetzen ist zu vermeiden, da ein Rückfall der Depression möglich ist. Bei Anwendung bis zur Geburt können beim Neugeborenen Entzugserscheinungen auftreten, weshalb eine schrittweise Dosisreduktion vor der Entbindung empfohlen wird.

Stillzeit

Clomipramin und seine Metabolite gehen in die Muttermilch über (Milch/Plasma-Ratio 0,8 - 1,2). Die bisher begrenzte Datenlage zeigt keine nachteiligen Auswirkungen auf den gestillten Säugling. Dennoch sollte Clomipramin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abschätzung in der niedrigstmöglichen Dosis in der Stillzeit angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Vor allem zu Beginn der Behandlung mit Clomipramin kann durch individuell unterschiedliche Reaktionen die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Daher sollte das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten je nach individueller Reaktion ganz unterbleiben, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung unterlassen werden.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Clomipramin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Krampfanfälle

• Clomipramin senkt die Krampfschwelle
• Anwendung nur mit großer Vorsicht bei Epilepsie oder Risikofaktoren (z. B. Hirnschäden, Alkoholentzug, Neuroleptika)
• Risiko ist dosisabhängig → empfohlene Maximaldosis nicht überschreiten

Kardiovaskuläre Risiken

• Vorsicht bei Herzinsuffizienz und Erregungsleitungsstörungen
• Behandlung nur unter regelmäßiger EKG-Kontrolle
• Bei schweren Leitungsstörungen nur in Ausnahmefällen anwenden

QT-Verlängerung und Arrhythmien

• Risiko für QTc-Verlängerung und Torsades de pointes
• Erhöht bei hohen Dosen oder steigenden Plasmaspiegeln (z. B. durch SSRI/SNRI)
• Kombination mit QT-verlängernden Arzneimitteln vermeiden
• Hypokaliämie vor Therapiebeginn ausgleichen

Anticholinerge Effekte

• Vorsicht bei Engwinkelglaukom, erhöhtem Augeninnendruck oder Harnverhalt
• Bedingt durch anticholinerge Eigenschaften des Wirkstoffs

Serotonin-Syndrom

• Risiko bei Kombination mit serotonergen Substanzen (z. B. SSRI, SNRI, Lithium, Buprenorphin)
• Symptome: Fieber, Muskelkrämpfe, Unruhe, Krampfanfälle, Delir bis Koma
• Vorsicht bei Dosissteigerung
• Bei Fluoxetin: Auswaschphase von zwei bis dreiWochen beachten

Leber- und Nebennierenerkrankungen

• Vorsicht bei schweren Lebererkrankungen
• Bei Nebennierenmarktumoren (z. B. Phäochromozytom) Risiko hypertensiver Krisen

Psychiatrische Effekte

• Zu Beginn häufig vorübergehende Verstärkung von Angstzuständen
• Risiko für Psychosen bei schizophrenen Patienten erhöht
• Möglichkeit von manischen oder hypomanischen Episoden bei bipolarer Erkrankung → ggf. Dosisanpassung oder Absetzen erforderlich

Suizidrisiko

• Erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und -verhalten, besonders zu Therapiebeginn
• Risiko bleibt bestehen, bis eine klinische Besserung eintritt
• Besonders gefährdet: Patienten unter 25 Jahren und mit entsprechender Vorgeschichte
• Engmaschige Überwachung erforderlich, v. a. bei Therapiebeginn und Dosisänderungen
• Patienten und Angehörige sind auf Warnzeichen hinzuweisen

Leber, Blutbild und Stoffwechsel

• Regelmäßige Kontrolle von Leberwerten und Blutbild
• Blutdruckkontrollen bei Risikopatienten notwendig
• Vorsicht bei Hyperthyreose (verstärkte kardiale Effekte möglich)

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren): nicht zur Depressionsbehandlung empfohlen
• Erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten und kardiovaskuläre Nebenwirkungen
• Ältere Patienten: erhöhtes Risiko für Hypotonie, Delir und anticholinerge Effekte

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Vorsicht bei Elektrokrampftherapie und Anästhesie
• Regelmäßige zahnärztliche Kontrollen empfohlen
• Kontaktlinsenträger: Risiko für Hornhautschäden
• Bei chronischer Obstipation: Risiko eines paralytischen Ileus

Absetzen der Therapie

• Nicht abrupt absetzen, da Absetzsymptome auftreten können
• Ein Status cataplecticus kann beim plötzlichen Absetzen auftreten
• Ausschleichendes Vorgehen empfohlen

Alternativen

Weitere TZA sind:

• Amitriptylin
• Desipramin
• Doxepin
• Imipramin
• Nortriptylin
• Opipramol
• Trimipramin