Co-trimoxazol

Anwendung

Cotrimoxazol ist ein antibiotisch wirksames Arzneistoffgemisch aus der festen Kombination der beiden Antibiotika Trimethoprim und Sulfamethoxazol im Verhältnis 1:5. Es wurde 1977 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen.

Cotrimoxazol wird eingesetzt bei Infektionen durch Cotrimaxazol-empfindlichen Erreger. Die Anwendungsgebiete umfassen insbesondere Infektionen der oberen und unteren Atemwege, einschließlich der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Infektionen der Nieren und ableitenden Harnwege, Infektionen der weiblichen und männlichen Geschlechtsorgane, Infektionen des Magen-Darm Traktes und weitere.

Wirkmechanismus

Cotrimoxazol besteht aus der festen Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim und dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis 1 zu 5. Die beiden Wirkstoffe hemmen kompetitiv unterschiedliche Enzyme des bakteriellen Folsäurestoffwechsels. Trimethoprim hemmt die Dihydrofolsäurereduktase, während Sulfamethoxazol die Dohydropteroinsäure inhiniert.

Als Resultat wird die Synthese von Tetrahydrofolsäure unterbunden und die zum Aufbau von Thymin und Purinen benötigten C1-Verbindungen können nicht bereitgestellt werden.
Alleine wirken die Wirkstoffe bakteriostatisch, in Kombination wirken sie jedoch synergistisch und meistens bakterizid. Es kann zur Resistenzausbildung der Bakterien gegenüber Cotrimoxazol kommen, aufgrund von:

• Bildung von veränderten Zielstrukturen. Dadurch ist die Affinität zu den Wirkstoffen in Folge der Mutationen vermindert
• Überproduktion der beiden unveränderten Enzyme
• selten: eine verminderte Penetration der Wirkstoffe in die Bakterienzelle.

Üblicherweise empfindliche Spezies:

• Aerobe Gram-positive Mikroorganismen (z. B. Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae)
• Aerobe Gram-negative Mikroorganismen (z. B. Acinetobacter pitii, Brucella spp., Citrobacter freundii, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Salmonella enterica, Serratia marcescens)
• Andere Mikroorganismen (z. B. Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumonia, Pneumocystis jiroveci).

Resistenzen

Hingegen gibt es Spezies bei denen erworbene Resistenzen gehäuft beobachtet werden:

• Aerobe Gram-positive Mikroorganismen (z. B. Enterococcus faecalis et faecium, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Streptococcus pneumonie)
• Aerobe Gram-negative Mikroorganismen (z. B. Acinetobacter baumanii, Campylobacter jejunei, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Shigella spp).

Zudem gibt es von Natur aus resistente Spezies:

• Aerobe Gram-negative Mikroorganismen (Pseudomonas aeruginosa)
• Andere Mikroorganismen (Mycoplasma spp., Rickettsia spp, Treponema pallidum).

Pharmakokinetik

Die maximale Plasmakonzentration (t_max) von Cotrimoxazol wird 2-4 Stunden nach der Einnahme erreicht, die Eliminationshalbwertszeit liegt bei Sulfamethoxazol bei 8-11 Stunden, bei Trimethoprim bei 6-17 Stunden. Bei einer Niereninsuffizienz verlängern sich die Halbwertszeiten entsprechend. Sulfamethoxazol weist eine Plasmaproteinbindung von ca. 65% auf, Trimethoprim von ca. 40%. Die Metabolisation des Medikamentes erfolgt in der Leber. Die Ausscheidung des Wirkstoffes erfolgt hauptsächlich über die Niere, in geringerem Umfang auch hepatobiliär.

Die Pharmokokinetik von Kindern und Jugendlichen unterschiedet sich von der der Erwachsenen. Die Unterschiede sind insbesondere bei jungen Kleinkindern (bis zu 24 Monate) am bedeutsamsten.

Dosierung

Cotrimoxazol kann oral oder parenteral (i.v.) verabreicht werden. Die Filmtabletten sollten unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Standarddosis für Erwachsene beträgt in der Regel 2 –mal täglich 960 mg pro Tag (jeweils 800mg Sulfamethoxazol und 160mg Trimethoprim). Bei einer Penumocystis jiroveci-Pneumonie beträgt die Dosierung bis zum 5-fachen der Standarddosis. Für spezielle Dosierungsempfehlungen wird auf die entsprechende Fachinformation verwiesen.

Das Dosierungsschema für Kinder muss entsprechend dem Alter angepasst werden.
Die Dauer der Therapie ist abhängig von der Erkrankung und vom Krankheitserlauf. Als Richtwert kann eine Therapiedauer bei bakteriellen Infektionskrankheiten von 5-8 Tagen angesehen werden. Das Medikament sollte nach Abklingen der Symptome noch 2-3 Tage eingenommen werden.

Bei der Penumocystis jiroveci-Pneumonie sollte eine Mindesttherapiedauer von 14 Tagen eingehalten werden.

Zur Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen beträgt die Behandlungsdauer in der Regel 3-12 Monate, ggf. auch länger.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung im Sinne einer Dosisreduktion erforderlich. Bei einer Kreatininclearance <15ml/min darf das Medikament nicht angewendet werden. Beim Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion, müssen zudem die Plasmakonzentrationen von Sulfamethoxazol bestimmt werden und das Medikament ggf. abgesetzt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung im Sinne einer Dosisreduktion erforderlich. Bei einer Kreatininclearance <15ml/min darf das Medikament nicht angewendet werden. Beim Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion, müssen zudem die Plasmakonzentrationen von Sulfamethoxazol bestimmt werden und das Medikament ggf. abgesetzt werden.

Nebenwirkungen

Die Therapie mit Cotrimoxazol birgt insbesondere bei älteren Patienten (>60 Jahre) ernste und teils lebensbedrohliche Nebenwirkungen. Allergische Reaktionen der Haut treten außergewöhnlich häufig bei Patienten mit einer HIV-Infektion auf. Im Folgenden sind mögliche Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit aufgelistet.

Häufig:

• Allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades wie Exantheme, Pruritus, Purpura, Photodermatose und Erythema nodosum
• Glossitis, Gingivitis, Stomatitis
• Abnormer Geschmack
• Gastrointestinale Symptome im Sinne von epigastrischen Schmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe.

Gelegentlich:

• Hypokaliämie oder Hyperkaliämie
• Tinnitus
• Cholestatische Hepatose.

Selten:

• Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Erythema exsudativum multiforme und exfoliative Dermatitis
• Pseudomembranöse Enterokolitis (meist durch Clostridium difficile verursacht).

Sehr selten:

• vermehrtes Auftreten von Candida albicans-Infektionen
• Blutbildveränderungen mit Thrombo- und Leukozytopenie, aplastische Anämie, megaloblastische Anämie, Agranulozytose, akute hämolytische Anämie
• Stevens-Johnson Syndrom (SJS)
• Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
• Periarteritis nodosa, Schoenlien-Henoch-Syndrom
• Systemischer Lupus erythematodes
• Angioödem
• Anaphylaktischer Schock
• Metabolische Azidose
• Hypoglykämie
• Akute Psychosen
• Halluzinationen
• Aseptische Meningitis
• Kopfschmerz
• Periphere Neuritiden
• Neuropathien
• Parästhesien
• Vertigo
• Konvulsion
• Tremor
• Transitorische Myopie
• Uveitis
• Myokarditis
• QT-Zeit Verlängerung
• Torsade de pointes
• Allergische pulmonale Reaktionen (Lungeninfiltrate, interstitielle/eosinophile Pneumonie, respiratorische Insuffizienz)
• Fokale oder diffuse Lebernekrose
• Anstieg bestimmter Blutwerte (Transaminasen, Bilirubin)
• Akute Pankreatitis
• Ataxie
• Dysdiadochokinese
• Myalgie, Arthralgie
• Kristallurie
• Akute interstitielle Nephritis
• Akutes Nierenversagen.

Wechselwirkungen

Cotrimoxazol kann Wechselwirkungen mit verschiedenen Wirkstoffen haben.

Verminderte Wirkung von Cotrimoxazol

Die Wirkung von Cotrimoxazol wird durch die gleichzeitige Gabe folgender Wirkstoffe bzw. Wirkstoffklassen vermindert:

• Lokalanästhetika: Bei gleichzeitiger Anwendung von Lokalanästhetika (Abkömmlinge der Paraaminobenzoesäure, z. B. Benzocain, Procain) kann die Wirkung von Cotrimoxazol herabgesetzt sein.
• Procainamid
• Mineralische Antazida
• Paraldehyd.

Verstärkte Wirkung von Cotrimoxazol

Die Wirkung von Cotrimoxazol wird bei gleichzeitiger Anwendung folgender Wirkstoffe verstärkt:

• Probenecid
• Sulfinpyrazon
• Indometacin
• Phenylbutazon
• Salicylate.

Eine erhöhte Toxizität von Cotrimoxazol kann auftreten bei gleichzeitiger Therapie mit:

• p-Aminosalicylsäure
• Barbituraten
• Primidon.

Ein erhöhtes Kristallurie-Risiko im Rahmen einer Cotrimoxazol-Therapie kann auftreten bei:

• gleichzeitiger Therapie mit Methenanim
• Ansäuern des Urins z. B. mit Methenaminmandelat.

Das Risiko für Blutbildveränderungen durch Cotrimoxazol wird verstärkt bei:

• gleichzeitiger Gabe von pyrimethaminhaltigen Arzneimitteln in einer Dosis von mehr als 25 mg pro Woche.

Das Risiko des Auftretens eines Folsäuremangels im Rahmen der Therapie mit Cotrimoxazol kann durch gleichzeitige Gabe von Folsäureantagonisten (z. B. Methotrexat) gesteigert werden.

Wirkung auf andere Arzneistoffe:

• Bei renal ausgeschiedenen Arzneimitteln besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.
• Ciclosporin: Bei gleichzeitiger Ciclosporin- und Cotrimoxazoltherapie kann es zur reversiblen Verschlechterung der Nierenfunktion kommen.
• 6-Mercatopurin: Die 6-Mercatopurin-Resorption kann durch Cotrimoxazol gestört werden, was zu einer Einschränkung der antileukämischen Wirkung von 6-Mercatopurin führen kann.
• Orale Antikoagulantien (Cumarine): Es kann zu einer verstärkten hypothrombinämischen Wirkung kommen.
• Orale Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe): die Wirkung kann verstärkt werden durch gleichzeitige Therapie mit Cotrimoxazol.
• Diphenylhydantoin (Phenytoin): die Wirkung kann verstärkt werden durch gleichzeitige Therapie mit Cotrimoxazol.
• Methotrexat: die Wirkung kann verstärkt werden durch gleichzeitige Therapie mit Cotrimoxazol.
• Barbiturate: die Wirkung von kurz wirksamen intravenös zu verabreichende Barbituraten (z. B. Thiopental) kann verstärkt werden durch gleichzeitige Therapie mit Cotrimoxazol.
• Digitoxin: Der Digitoxinspiegel bei älteren Patienten kann erhöht werden durch gleichzeitige Therapie mit Cotrimoxazol.
• Megaloblastische Anämie: Die Wirksamkeit von Folsäure kann durch gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol vermindert oder gar aufgehoben werden.
• Rifampicin: Die Rifampicin-Clearance kann durch Cotrimoxazol reduziert werden
• Spironolacton: Die gleichzeitige Anwendung von Spironolacton und Cotrimoxazol kann zu einer klinisch relevanten Hyperkaliämie führen.
• Prilocain: Die methämoglobinbildende Wirkung kann verstärkt werden.
• Dapson: Auch hier besteht die Gefahr einer Methämoglobinämie. Zudem kann Trimethoprim die Plasmakonzentration und damit die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Dapson erhöhen.
• Lamivudin: Die Plasmaspiegel von Lamivudin können durch Cotrimoxazol erhöht werden.
• Clozapin: Die gleichzeitige Verwendung von Clozapin und Cotrimoxazol erhöht das Risiko und die Schwere einer Knochenmarkssuppression und muss daher vermieden werden.

Kontraindikation

Cotrimoxazol darf nicht angewendet werden, sobald eine Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe und verwandte Stoffe oder einen sonstigen Bestandteil des Medikamentes vorliegt.

Ferner sollte das Medikament nicht bei einem Erythema exsudativum multiforme, auch wenn dies in der Anamnese des Patienten vorkam, verabreicht werden.

Patienten mit pathologischen Blutbildveränderungen, wie Thrombozytopenie, Granulozytopenie oder megaloblastäre Anämie sollten das Medikament nicht erhalten.

Weiterhin darf das Medikament nicht Patienten mit einem angeborenen Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten oder Hämoglobinanomalien, wie Hb Köln und Hb Zürich, gegeben werden.

Nierenschäden, eine hochgradige Niereninsuffizienz oder Leberschäden und Leberfunktionsstörungen (z. B. akute Hepatitis) schließen eine Cotrimoxazol-Therapie aus. Eine weitere Kontraindikation stellt die akute Porphyrie dar.

Auch Frühgeborene sollten das Medikament nicht erhalten. Neugeborenen mit Hyperbilirubinämie oder Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten darf das Medikament nicht verabreicht werden.

Eine Osteomyelitis sollte nicht mit Cotrimoxazol behandelt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Cotrimoxazol sollte während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Abwägung des Risiko/Nutzen-Profils angewandt werden. Ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko könnte sich aus der Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel ergeben. Eine ausreichende Folsäureversorgung sollte also im Falle einer Therapie vorhanden sein. Bei Neugeborenen besteht das Risiko einer Hyperbilirubinämie.

Cotrimoxazol geht zu geringen Mengen in die Muttermilch über. Dies bedeutet in der Regel jedoch keine Gefährdung für den Säugling. Ausnahmen hiervon stellen Neugeborene und Säuglinge mit einem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten dar. Hier sollte das Medikament während der Stillzeit nicht angewandt werden.

Nach einer Dauerbehandlung über einen Monat gab es Hinweise auf eine Spermatogenesestörung bei Männern.

Verkehrstüchtigkeit

Sehr selten kann es unter einer Cotrimoxazol-Therapie zum Auftreten einer vorübergehenden Myopie oder akuten Psychose kommen, wodurch die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen negativ beeinflusst werden kann.

Hinweise

Weitere Informationen können Sie der jeweiligen Fachinformation entnehmen.

Alternativen

Alternative Präparate für Cotrimoxazol sind alle Antibiotika, auf die die vorhandenen Erreger sensibel sind. Weitere Informationen zu dem jeweiligen Krankheitsbild mit dem auslösenden Erreger sind den jeweiligen Leitlinien zu entnehmen.