Cobimetinib

Anwendung

Cobimetinib (Cotellic) wird in Kombination mit Vemurafenib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angewendet.

Wirkmechanismus

Genetische Veränderungen durch Keimbahnveränderungen im MAPK-Weg führen zu einem Verlust der Kontrolle über den Zellzyklus und die Homöostase. Die vollständige Hemmung des MAPK-Signalwegs ist entscheidend für die Verhinderung der Progression von metastasierendem Melanom. Der MAPK-Weg beinhaltet eine Signalkaskade der Guanosintriphosphatase (GTPase) RAS und nachgeschalteter Aktivierung von schnell beschleunigtem Fibrosarkom (RAF), extrazellulärer Signal-regulierter Kinase (MAP/ERK, einschließlich MEK1 und MEK2) und MAPK (ERK2 und ERK1) Kinasen.

BRAF V600E- und V600K-Mutationen führen zu einer kontinuierlichen Aktivierung des BRAF-Signalwegs, der MEK1 und MEK2 umfasst.

MAPK/extrazelluläre signalregulierte Kinase (MEK)-Inhibitoren wurden ursprünglich entwickelt, um eine BRAF-Resistenz zu überwinden, indem sie auf die nachgeschaltete Hemmung des Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalwegs abzielen. Trametinib war der erste MEK-Inhibitor, der im Mai 2013 als Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600E- oder V600K-Mutation zugelassen wurde. Der MEK-Inhibitor Cobimetinib wurde im November 2015 für die gleiche Indikation wie Trametinib zugelassen, jedoch in Kombination mit Vemurafenib anstelle von Dabrafenib.

Pharmakokinetik

Nach einer einmal täglicher oraler Gabe von 60 mg Cobimetinib bei Krebspatienten betrugen die durchschnittliche Cmax, die AUC0-24h und die Tmax 273 ng/ml. 4340 ng·h/ml bzw. 2,4 Stunden. Populationspharmakokinetische Daten zeigten, dass Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die systemische Exposition von Cobimetinib hatten. Cobimetinib ist zu 95% proteingebunden, unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Es wird hauptsächlich durch CYP3A4-Oxidation und UGT2B7-Glucuronidierung metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glykoprotein.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vemurafenib ändert sich die Exposition gegenüber beiden Arzneimitteln nicht, da Vemurafenib durch CYP3A metabolisiert wird und Cobimetinib weder ein Induktor noch ein Inhibitor von CYP3A ist.

Cobimetinib wird hauptsächlich fäkal (76%) und teilweise renal (17,8%) ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt 44 Stunden (Bereich: 23-70 Stunden) und die mittlere scheinbare Clearance 13,8 l/h.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Cobimetinib beträgt 60 mg einmal täglich. Der Wirkstoff wird in einem Zyklus von 28 Tagen eingenommen. Jede Dosis besteht aus 60 mg und muss an 21 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich eingenommen werden (Tag 1 bis Tag 21 – Behandlungsphase); gefolgt von einer 7-tägigen Pause (Tag 22 bis Tag 28 – Behandlungspause).

Jeder weitere Behandlungszyklus sollte nach Ende der 7-tägigen Behandlungspause beginnen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 20%), die mit einer höheren Häufigkeit im Cobimetinib plus Vemurafenib Arm in der klinischen Studie GO28141 beobachtet wurden, waren:

• Diarrhö
• Ausschlag
• Übelkeit
• Fieber
• Lichtempfindlichkeitsreaktion
• erhöhte Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase
• erhöhte Creatinphosphokinase im Blutspiegel
• Erbrechen

Wechselwirkungen

Starke CYP3A-Inhibitoren (z. B. Amiodaron, Itraconazol, Diltiazem) können die AUC und Cmax von Cobimetinib um das 6,7-Fache bzw. 2,3-Fache erhöhen, während starke CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Efavirenz, Phenytoin) die Cobimetinib-Exposition um 83% reduzieren können. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren vermieden werden, und wenn Cobimetinib gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren verabreicht wird, Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Toxizität überwacht werden.

Kontraindikationen

Cobimetinib darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cobimetinib bei Schwangeren vor. Tierstudien haben Embryoletalität und Missbildungen des Fötus an den großen Gefäßen und am Schädel gezeigt, weshalb Cobimetinib während der Schwangerschaft nicht angewendet werden sollte, es sei denn, die Anwendung ist nach gründlicher Abwägung des Nutzens für die Mutter und der Risiken für den Fötus eindeutig notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cobimetinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss die Entscheidung getroffen werden, entweder das Stillen oder die Behandlung mit Cotellic abzubrechen.

Verkehrstüchtigkeit

Cobimetinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es unter der Behandlung zu Sehstörungen kommen kann. Patienten sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn Sehstörungen oder andere unerwünschte Wirkungen auftreten, die ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Alternativen

Weitere Mitogen-akivierte Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren sind:

• Trametinib
• Binimetinib
• Selumetinib