Crizotinib

Anwendung

Crizotinib (Xalkori) ist bei erwachsenen Patienten indiziert zur:

• Erstlinienbehandlung des Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positiven, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC)
• Behandlung des vorbehandelten Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positiven, fortgeschrittenen NSCLC
• Behandlung des ROS1-positiven, fortgeschrittenen NSCLC

Seit 28.10.2022 ist Crizotinibi auch bei pädiatrischen Patienten (Alter ≥6 bis <18 Jahre) als Monotherapie zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL oder bei rezidivierendem oder refraktärem ALK-positivem inoperablem inflammatorischem myofibroblastischem Tumor (IMT) indiziert.

Wirkmechanismus

Crizotinib ist ein Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitor, der auf die anaplastische Lymphom-Kinase (ALK), den Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (HGFR, c-MET), ROS1 (c-ros) und Recepteur d'Origine Nantais (RON) abzielt. Bei Aktivierung hemmt ALK die Apoptose und fördert die Zellproliferation.

ALK-Gentranslokationen können zur Expression von onkogenen Fusionsproteinen führen. Ein kleiner Teil der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) weist ALK-positive Tumore auf. Bei den meisten dieser Fälle sind durch die Fusion von ALK mit dem chimären Protein Echinoderm Microtubule-Associated Protein-like 4 (EML4) gekennzeichnet, was zu einer erhöhten Kinaseaktivität führt.

Crizotinib hemmt ALK, indem es dessen Phosphorylierung verhindert und eine inaktive Proteinkonformation erzeugt. Dies verringert letztendlich die Proliferation von Zellen, die diese genetische Mutation tragen und die Überlebensfähigkeit des Tumors.

Pharmakokinetik

Resorption

• Bei Patienten mit Pankreas-, Kolorektal-, Sarkom, anaplastischem großzelligem Lymphom und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die mit Crizotinib-Dosen von 100 mg einmal täglich bis 300 mg zweimal täglich behandelt wurden, stiegen die mittlere AUC und C_max in a an dosisproportional.
• Eine Crizotinib-Einzeldosis wird mit einer medianen t_max von 4 bis 6 Stunden resorbiert.
• Bei Patienten, die zweimal täglich Mehrfachdosen von 250 mg Crizotinib erhielten (n=167), betrug die mittlere AUC 2321,00 ng⋅h/ml, die mittlere Cmax 99,60 ng/ml und die mediane t_max 5,0 Stunden.
• Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Crizotinib beträgt 43% und reicht von 32% bis 66%.
• Fettreiche Mahlzeiten verringern die AUC_0-INF und C_max von Crizotinib um etwa 14%.
• Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (asiatische vs. nicht-asiatische Patienten) hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib.
• Bei Patienten unter 18 Jahren war ein höheres Körpergewicht mit einer geringeren Crizotinib-Exposition verbunden.

Verteilung

• Nach einer intravenösen Einzeldosis betrug das mittlere Verteilungsvolumen (V_ss) von Crizotinib 1772 l.
• Crizotinib wird zu 91% an Plasmaproteine ​​gebunden.
• In-vitro-Studien legen nahe, dass die Plasmaproteinbindung nicht von der Arzneimittelkonzentration beeinflusst wird.

Metabolisierung

• Crizotinib wird hauptsächlich in der Leber durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert und unterliegt einer O-Dealkylierung mit anschließender Phase-2-Konjugation.
• Eine nicht-metabolische Elimination, wie z. B. biliäre Ausscheidung, kann nicht ausgeschlossen werden.
• PF-06260182 (mit zwei konstituierenden Diastereomeren, PF-06270079 und PF-06270080) ist der einzige aktive Metabolit von Crizotinib, der identifiziert wurde.
• In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass PF-06270079 und PF-06270080 im Vergleich zu Crizotinib etwa 3- bis 8-mal weniger wirksam gegen anaplastische Lymphomkinase (ALK) und 2,5- bis 4-mal weniger wirksam gegen Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (HGFR, c-Met) sind.

Elimination

• Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg radioaktiv markiertem Crizotinib an gesunde Probanden wurden 63% bzw. 22% der verabreichten Dosis in Fäzes und Urin wiedergefunden.
• Unverändertes Crizotinib machte etwa 53% bzw. 2,3% der verabreichten Dosis im Stuhl bzw. Urin aus.
• Nach Einzeldosen von Crizotinib betrug die terminale Halbwertszeit im Plasma 42 Stunden.
• Im Steady State (250 mg zweimal täglich) hat Crizotinib eine mittlere scheinbare Clearance (C_L/F) von 60 l/h. Dieser Wert ist niedriger als derjenige, der nach einer oralen Einzeldosis von 250 mg (100 l/h) festgestellt wurde; möglicherweise aufgrund einer CYP3A-Autoinhibition.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt zweimal täglich 250 mg Crizotinib.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥ 1/10) kam es unter Crizotinib in klinischen Studien zu folgenden Nebenwirkungen:

• Neutropenie, Anämie, Leukopenie
• Verminderter Appetit
• Neuropathie
• Dysgeusie
• Sehstörungenen
• Schwindel
• Bradykardie
• Erbrechen
• Diarrhö, Übelkeit
• Obstipation
• Abdominalschmerz
• Transaminasenerhöhung
• Ausschlag 
• Ödem
• Müdigkeit

18% der Patienten brachen aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft die Therapie ab, wobei die häufigsten (≥ 1%) ILD und Transaminasenerhöhungen waren.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von crizotinib zu beachten:

• Starke CYP3A-Inhibitoren: Erhöhung der Crizotinib-Plasmakonzentration
• Grapefruit oder Grapefruitsaft: ebenfalls Erhöhung der Crizotinib-Plasmakonzentration möglich
• Starke CYP3A4-Induktoren: Crizotinib-Plasmakonzentrationen kann verringert werden 
• CYP3A-Substrate mit enger therapeutischer Breite wie z.B. Alfentanil, Cisaprid, Ciclosporin, Ergot-Derivate, Fentanyl, Pimozid, Quinidin, Sirolimus und Tacrolimus sollten nicht gleichzeitig mit Crizotinib angewendet werden.
• CYP2B6-Substrate: In-vitro-Studien zeigten, dass Crizotinib ein CYP2B6-Inhibitor ist. Crizotinib hat daher möglicherweise das Potenzial, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten CYP2B6-Substraten (z. B. Bupropion, Efavirenz) zu erhöhen.
• In In-vitro-Studien mit humanen Hepatozyten konnte gezeigt werden, dass Crizotinib durch den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) und den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR) regulierte Enzyme induzieren kann (z. B. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). In vivo wurde jedoch keine Induktion beobachtet, wenn Crizotinib gleichzeitig mit dem CYP3A-Testsubstrat Midazolam angewendet wurde. Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Crizotinib in Kombination mit Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich über diese Enzyme metabolisiert werden.
• Orale Kontrazeptiva: Die Wirksamkeit von gleichzeitig angewendeten oralen Kontrazeptiva kann reduziert werden.
• UGT1A1- (z. B. Raltegravir, Irinotecan) oder UGT2B7-Substrate (z. B. Morphin, Naloxon): In-vitro-Studien zeigten, dass Crizotinib ein schwacher Inhibitor der Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)1A1 und UGT2B7 ist. Deswegen besteht die Möglichkeit, dass die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel erhöht werden.
• P-gp-Substrate sind (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin): Da Crizotinib intestinales P-gp hemmt, kann die Anwendung zusammen mit P-gp-Substraten deren therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen verstärken.
• Substrate für OCT1 oder OCT2 sind (z. B. Metformin, Procainamid): In vitro ist Crizotinib ein OCT1- und OCT2-Inhibitor und kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate für OCT1 oder OCT2 sind, erhöhen.
• QT-Intervall verlängernde Arzneimittel: In klinischen Studien mit Crizotinib wurden verlängerte QT-Intervalle beobachtet. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder mit Arzneimitteln, die Torsades de pointes induzieren können, sorgfältig erwogen werden.
• Bradykardie-auslösende Substanzen: In klinischen Studien wurde das Auftreten von Bradykardien beobachtet; deshalb sollte Crizotinib wegen des Risikos für ausgeprägte Bradykardie mit Vorsicht angewendet werden, wenn es mit anderen möglicherweise Bradykardie-auslösenden Substanzen angewendet wird.

Kontraindikationen

Crizotinib darf bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Crizotinib kann bei Anwendung in der Schwangerschaft zu fetalen Schädigungen führen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Crizotinib bei schwangeren Frauen vor, weshalb das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden darf, es sei denn, eine Behandlung ist aufgrund des klinischen Zustands der Mutter erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Crizotinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Wegen des möglichen Risikos für den Säugling sollten Frauen, die Stillen Crizotinib nicht anwenden.

Verkehrstüchtigkeit

Crizotinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da während der Behandlung symptomatische Bradykardie (z. B. Synkope, Schwindel, Hypotonie), Sehstörungen oder Müdigkeit auftreten können.

Anwendungshinweise

• Sehstörungen sind ein bekanntes Risiko bei Crizotinib und wurden bei 61% der pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, systemischem Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem anaplastischem großzelligem Lymphom (ALCL) oder rezidivierendem oder refraktärem ALK-positivem inoperablem inflammatorischem myofibroblastischem Tumor (IMT) in klinischen Studien mit Crizotinib berichtet.
• Da pädiatrische Patienten Veränderungen der Sehkraft möglicherweise nicht spontan berichten oder bemerken, sollten Angehörige von Gesundheitsberufen Patienten und Betreuungspersonen über die Symptome von Sehstörungen und das Risiko eines Verlusts des Sehvermögens informieren und sie auffordern, sich an den behandelnden Arzt zu wenden, wenn sich visuelle Symptome oder der Verlust des Sehvermögens auftreten.
• Pädiatrische Patienten sollten auf Sehstörungen untersucht werden. Vor Beginn der Behandlung mit Crizotinib sollte eine ophthalmologische Basisuntersuchung durchgeführt werden, mit Nachuntersuchungen innerhalb eines Monats, danach alle 3 Monate sowie bei Auftreten neuer visueller Symptome.
• Bei pädiatrischen Patienten sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden, wenn Sehstörungen von Grad 2 auftreten. Bei Augenerkrankungen des Grads 3 oder 4 sollte Crizotinib dauerhaft abgesetzt werden, sofern keine andere Ursache festgestellt wird.

Alternativen

Weitere Anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Inhibitoren sind neben Crizotinib:

• Alectinib
• Brigatinib
• Ceritinib
• Lorlatinib